甲状旁腺疾病

一、甲状旁腺功能亢进症

    甲状旁腺功能亢进症( hyperparathyroidism)筒称甲旁亢，是由于多种病因导致的甲状旁腺激素(PTH)分泌过多，导致高血钙、低血磷及骨骼病变的疾病。

    甲状旁腺激素(PTH)是由甲状旁腺主细胞合成和分泌的一种单链蛋白质，含84个氨基酸残基。N端为PTH的活性端，1～34个氨基酸残基片段氨基端(N-PTH)的生物活性已达到了PTH(l～84)所具有的生物活性。此外，甲状旁腺还可分泌少量的甲状旁腺素原(pro-PTH)及前甲状旁腺素原(prepro-PTH)。甲状旁腺素原及前甲状旁腺素原具有部分PTH的免疫活性，而无生物活性。存在于人血循环中的PTH具有显著的不均一性，包括多种PTH肽段，如PTHl～84(i-PTH)及其在肝脏、肾脏裂解而产生的氨基端(N- PTH)、羧基端(C-PTH)。C-PTH虽无生物活性，但分子量较大，占PTH分子量的4/5左右，半衰期较N-PTH长，血中浓度较高，故可对其进行放射免疫测定，以判断PTH的分泌情况。

    PTH的合成、分泌和代谢受血中钙离子浓度的调节。血中钙离子对PTH的合成和分泌有反馈调节的作用，血钙离子浓度下降刺激甲状旁腺分泌PTH增多，并同时抑制降钙素的合成和分泌；血钙离子浓废增高则抑制PTH和刺激降钙素的分泌。此外，长期缺镁或血镁浓度过高可造成PTH分泌减少；PTH的分泌还受儿茶酚胺等神经递质、胰高血糖素、皮质醇等激素及磷、钾等离子的影响。

    【PTH的生理作用】PTH作用的靶器官主要为肾脏、骨骼和小肠等。

    1. PTH对肾脏的作用  PTH可促进肾小管对钙的重吸收和抑制对磷的重吸收；促进肾脏近曲小管细胞内lα-羟化酶的活性，促使25-OHD转化成1,25-(OH)₂D，从而增加肠道对钙的吸收。

    2. PTH对骨的作用  PTH对骨盐代谢有双重作用。一方面PTH和1，25-(0H)₂ D协同作用可增加溶骨作用，使骨中钙、磷动员进入血液，升高血钙；另一方面，长期大量的PTH作用可促进骨的再建，增加新骨生成。

    3. PTH对小肠的作用  PTH增加小肠吸收钙、磷，但PTH对小肠的作用是间接的，是继发于1，25(OH)₂ D的合成。

4．PTH的其他作用   PTH对多种平滑肌包括血管、胃肠道等均有直接的松弛作用，从而导致各组织器官的血流动力学改变。

原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism)

    【病因】

     1.甲状旁腺细胞增生  为常染色体隐性遗传或显性遗传，多有家族史；主要为主细胞呈弥漫性或结节性增生，外形多不规则，可累及单个或多个甲状旁腺。

     2．甲状旁腺腺瘤  是导致甲旁亢最多见的原因，约占80%，多为散发。

     3.甲状旁腺腺癌  较少见。

     4.多发性内分泌腺瘤（MEN综合征） 为常染色体显性遗传，I型同时伴有胰岛细胞腺瘤、胃泌素瘤和垂体前叶腺瘤；Ⅱ型则同时伴有甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤。

   【临床表现】原发性甲状旁腺功能亢进的临床症状主要是由于PTH分泌增多，溶骨作用增强，引起高钙血症、低磷血症。表现在以下几个方面：

     1.高血钙症群

    (1)消化系统：由于高钙血症的影响，平滑肌张力下降，胃肠蠕动减弱。血钙过高还可刺激胃黏膜分泌过多胃泌素，使胃酸分泌增多。因此，消化系统可出现恶心、呕吐、食欲缺乏、体重下降、腹胀、便秘等症状，部分患者有明显的腹痛，可伴发急性胰腺炎，可能与胰腺钙盐沉着、胰腺管阻塞等有关。

   （2神经系统：以头痛、肌无力、肌张力下降、肌萎缩甚至肌肉抽搐等为主，腱反射多正常。还可出现记忆力减退、注意力不集中等，个别病例可出现幻觉、妄想、意识障碍等。

    (3)泌尿系统：由于PTH抑制肾小管对磷的重吸收，高血钙使肾小球滤过钙过多同时还可抑制ADH对远端肾小管水的回吸收，可出现多饮、多尿、脱水、发热等症状。还可发生泌尿系感染、肾结石、肾绞痛、血尿、高血压、肾功能不全。

    (4)眼睛：在角膜与虹膜的连接部出现角膜钙化。

     2.骨骼改变  由于PTH的溶骨作用，早期可无症状，严重者可致全身骨质脱钙，出现骨痛或压痛，骨折或骨畸形，以致不能行动或卧床不起。X线骨片显示有佝偻病样和纤维性骨囊性变的改变。

    3．甲状旁腺危象  重症甲旁亢由于血钙过高，在应激情况下，可出现乏力、厌食、恶心、呕吐、氨质血症、脱水、嗜睡甚至昏迷、惊顾。

    【实验室检查】

    l.血生化检查

   (l)高血钙、低血磷、低血镁：血钙增高，多大于3.Ommol/ L(12mg/dl)，甚至高达7.5mmol/L(30mg/dl)，也有少数病例血钙正常。血磷常小于0.97mmol/L( 3mg/dl)。血镁常低于正常。

   (2)碱性磷酸酶：血碱性磷酸酶在甲状旁腺细胞增生时可正常；在甲状旁腺腺瘤、骨骼受损时可增高，且与病情严重程度成正比。

    2．血PTH   常升高，并与血钙呈正相关系，对确诊有较大意义。

  3．尿钙、尿磷  尿钙、尿磷排出量增高。尿钙>5mmo1/24h(200mg/24h)。

    4. X线检查  早期正常,或只有骨质疏松。典型者骨骼呈普遍性的骨质脱钙，可见颅骨虫蛀样或毛玻璃样颗粒状改变；长骨纤维性囊性变；指、趾骨和锁骨骨膜下皮质吸收明显；牙齿的硬膜溶解消失。还可有脱钙、骨折、骨质软化类似佝偻病改变或可发现肾结石、肾钙化等。

    5．B超检查  可发现甲状旁腺腺瘤。

    6. CT扫描  对异位甲状旁腺瘤及其他甲状旁腺病变有价值。

   【鉴别诊断】诊断可根据临床表现，高血钙、低血磷、尿钙和尿cAMP增高、血碱性磷酸酶、PTH增高及骨骼X线改变（骨质疏松、骨膜下皮质吸收、纤维囊性骨炎、颅骨虫蛀样改变）以确诊。但应排除其他原因引起的高钙血症。

    1．维生素D中毒  维生素D中毒患儿有服用大量维生素D的病史；血钙增高而血磷正常，骨骼X线片所见为骨密度增高。

    2.家族性低尿钙性高钙血症(FHH) 是由于钙敏感受体基因CASR的失活性杂合子突变引起的一种常染色体显性遗传病，临床表现为无症状性的血钙高而尿排钙量很低，血PTH水平不受抑制或轻度增高，无肾脏或内分泌腺的疾病。

    3.恶性肿瘤  恶性肿瘤如肝癌、肾癌、纤维肉瘤等肿癌组织中可能存在有异位甲状旁腺组织，可分泌甲状旁腺素而产生高血钙，恶性肿瘤发生骨转移时血钙也增高。临床上有原发肿瘤的特征性表现，血PTH水平正常或降低。

    4．其他内分泌病时出现的高钙血症  甲状腺功能亢进时由于骨质吸收增加，可出现高血钙；肾上腺皮质激素减少时亦可有血钙升高。

【治疗】甲状旁腺功能亢进诊断明确，血钙水平超过12mg/dl，或有症状的患儿应均需手术治疗。血钙水平<3.Ommol/L(12mg/dl)且无明显症状者，应注意除外FHH后再行手术治疗。若为甲状旁腺肿瘤或单一腺瘤应予切除；若为甲状旁腺腺体增生，应行次全切；若为异位甲状旁腺应切除。术后应严密观察，若发现甲状旁腺功能不足，出现低血钙和手足搐搦等症，应及时给予1O%葡萄糖酸钙静注，同时给予低磷饮食。

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism)

继发性甲状旁腺功能亢进症是由于低血钙刺激甲状旁腺分泌过量的PTH，以维持体内血钙的稳定所致。常见于维生素D缺乏或维生素D代谢障碍引起的佝偻病、慢性肾功能不全、肠道吸收不良综合征、饮食中缺钙、高磷血症及新生儿暂时性甲旁亢等。

三发性甲状旁腺功能亢进症(tertiary hyperparathyroidism)

三发性甲状旁腺功能亢进症是在继发性甲状旁腺功能亢进的基础上，由于腺体受到持续强烈的刺激，部分增生组织功能自主、分泌过多的PTH，从而产生高钙血症。

假性甲状旁腺功能亢进症( pseudohyperparathyroidism)

    成人多见，多由于某些恶性肿瘤可分泌PTH样物质而出现高血钙、低血磷等甲状旁腺功能亢进的症状。

二、甲状旁腺功能减低症

    甲状旁腺功能减低症（hypoparathyroidism）简称甲旁低,是由于甲状旁腺激素(PTH)缺乏或PTH不能对靶器官（肾脏、骨骼组织）发挥生物效应所导致的一种疾病，在临床上主要表现为低血钙引起的症状。

  【病因和分类】根据病因的不同，甲旁低可分为以下几种类型：

   1.暂时性甲旁低

  (l)新生儿早期甲旁低：由于脐血PTH水平低，新生儿出生后72小时内常有低血钙，称为新生儿早期甲旁低。多见于早产儿、宫内营养不良儿、低出生体重儿、出生时有窒息者或发生颅内出血、呼吸窘迫综合征者等。

    (2)新生儿晚期甲旁低：是指新生儿出生3天以后至l周或更晚时期出现的低钙血症。其原因可能是甲状旁腺暂时的发育不全。多见于牛奶喂养儿。

    (3)母体因素引起甲旁低：母亲孕期患有糖尿病、甲旁亢、维生素D不足等均可影响胎儿甲状旁腺的发育和血钙的浓度，引起新生儿甲旁低。

    2．先天性甲状旁腺发育不全或未发育

   (1)单纯甲状旁腺发育不全。

   (2) Di-George综合征：由于第3、4咽弓的缺陷引起甲状旁腺和胸腺发育不良，同时有先天性心脏病和小下颌、唇裂、腭裂等特征。患儿有低钙血症，还有免疫功能不全，易发生反复感染。

   (3)染色体异常伴有甲状旁腺发育不全：多见于22号染色体短臂缺失，18及16号染色体呈环状染色体。

    3．家族性甲状旁腺功能减低  为遗传性甲状旁腺发育缺陷。婴儿型为X连锁伴性遗传，生后不久发病。晚发型为常染色体隐性遗传。

    4．特发性甲旁低(idiopathic hypoparathyroidism，IHP)是由于PTH产生减少，血中PTH浓度减低所引起的疾病。可见于各种年龄。目前，已知多数特发性甲旁低是自身免疫性疾病，常合并有其他自身免疫性疾病，如艾迪生病、桥本甲状腺炎、甲状腺功能亢进及念珠菌病、恶性贫血等，被称为多腺体自身免疫性疾病。

    5.继发性甲状旁腺功能减低  甲状腺次全切除术时，甲状旁腺被切除或损伤，均可出现甲旁低。

    6．假性甲旁低  患者的PTH分泌并不缺乏，虽然血中PTH水平正常，但体内靶组织尤其是骨骼和肾脏对PTH无反应，使PTH不能发挥生理效应造成甲状旁腺功能减低，因而临床可表现出甲旁低的症状。

    7.假性特发性甲旁低  由于PTH无生理活性，虽然血中PTH水平正常，但临床仍出现甲旁低症状。

   【临床表现】甲旁低的主要症状是低血钙引起的手足搐搦、喉痉挛等。

   1.神经肌肉兴奋性增高的表现  病程早朝出现肌肉痛性痉挛、四肢麻木、手足僵直，严重者出现手足搐搦、喉痉挛或全身惊厥。一般当血清游离钙浓度≤0.95mmol/L(3.8mg/dl)，或血清总钙值≤1.88mmol/L(7.5mg/dl)时可以出现症状。低血钙还可引起自主神经兴奋，引起平滑肌痉挛，发生支气管痉挛，出现呼吸困难；肠痉挛引起腹痛、腹泻；膀胱括约肌痉挛出现尿急感。

    手足搐搦不发作时，可用下述方法检查，引起神经肌肉兴奋性增强而诱发手足搐搦。

    (1) Chvostek征：以叩诊槌或手指叩击耳前下方面神经处，若出现眼睑及口角抽动即为阳性。正常新生儿因神经兴奋性增高，可出现假阳性。

    (2) Trousseau征：血压计袖带绑在上臂，加压使上臂血压维持在收缩压与舒张压之间，若在5分钟内出现手痉挛为阳性。

    (3)腓反射：用叩诊槌叩击膝下外侧腓骨小头处的腓神经，足向外侧收缩为阳性。

    2.外胚层组织器官改变

    (l)皮肤毛发：皮肤色素沉着，皮肤粗而干燥、脱屑；毛发稀少易断，可有大片斑秃或全秃；指甲脆弱有横沟。部分患者可出现皮下钙化小结，皮肤念珠菌感染。

    (2)眼睛：眼部可有角膜结膜炎，长期不治疗由于晶状体钙化可有白内障，即使治疗后低钙血症好转，白内障亦难消失。

    （3）牙齿：牙齿异常较常见，起病的年龄越早，症状与体征越明显。牙齿发育不良，齿根形成缺陷；牙釉质发育障碍，钙化不全而出现横纹；牙质差且易脱落；恒牙不易萌出。

    3．神经精神症状  患儿可出现智力减退、记忆力减退、神经衰弱、情绪激动、行为异常等。

   【实验室检查】

    1．血钙、磷、碱性磷酸酶  血清钙降低，可低至1.25～1.75mmol/L(5～7mg/dl)以下；血磷高达2.26～3.87mmol/L(7～12mg/dl)；碱性磷酸酶正常或降低。

    2.血PTH   血清PTH明显降低或不能测出。血PTH正常值0.2～1.Ong/ml。

    3．X线检查  显示骨密度增加，少数患者颅骨片可见基底节钙化。

    4．心电图   多见QT间期延长，血钙纠正后可恢复正常。

    5.脑电图  惊厥发作时脑电图可见弥漫慢波或棘慢综合波，血钙升高后可逐渐恢复正常。

    6．CT或MRI检查  甲旁低患者脑基底节钙化率为28%～38%，脑CT或MRI检查对脑钙化发现率较头颅X线检查明显高。60%癫痫样发作者CT或MRI检查有异常发现。

    【诊断与鉴别诊断】根据病史、症状、体征及实验室检查诊断不难，但应注意与以下疾病相鉴别。

    1．维生素D缺乏性佝偻病合并严重低血钙  患儿可有抽搐、手足搐搦，但血磷常偏低同时碱性磷酸酶增高，X线有佝偻病骨骼改变。

    2．低镁血症  低血镁也可引起手足搐搦。钙剂治疗无效时，应考虑到低镁血症。

    3.癫痫样发作  对有癫痫发作的患者应警惕甲旁低的可能。

    【治疗】

    1．急性期治疗  甲旁低临床出现低血钙手足搐搦或惊厥发作时，应静脉缓慢注射10%葡萄糖酸钙l0～20ml溶于等量的1O%葡萄糖液中，根据病情可一日给予2～3次。

     2．长期治疗

    (1)维生素D:一般应根据病情轻重选定药量。维生素D每日给予5万～1O万口服；l.25-(OH)₂D₃最有效，0.5～2ug/d或25(OH)D₃ 20～5Oug/d。治疗应从小剂量开始，并经常监测血钙，血钙维持在2.13～2.38mmol/L(8.5～9.5mg/dl)比较安全，可避免高血钙引起肾脏损伤。同时还应注意监测血镁，发现血镁减低时,应及时给予镁剂治疗。

    (2)钙剂：用维生素D治疗的同时予钙剂治疗。常用的钙片有葡萄糖酸钙、乳酸钙等，每1g分别含元素钙90、130mg，每日需元素钙1.5～2g。

    (3)降低血磷：饮食中避免高磷食物，如粗粮、豆类、奶类、蛋黄、莴苣、奶酪等；亦可服用丙磺舒或乙酰唑胺促进尿磷排出；尚可服用氢氧化铝乳胶1Oml，每3次。

    (4)纠正低血镁：对低血钙纠正后仍继续抽搐者应查血镁，如低于0.4mmol/L,应加服硫酸镁5～1Og/d，或每天肌注50%的硫酸镁0.1～0.2ml/kg，或静脉滴注50%硫酸镁5～1Oml加入5%葡萄糖500ml中。

    3.定期检查  应定期监测血钙、血镁；检查有无白内障；行头颅X线检查或CT检查注意有无异位钙化。

三、假性甲状旁腺功能减低症

    假性甲状旁腺功能减低症(pseudohypoparathyroidism)是指临床上有甲状旁腺功能减低的症状，而血中PTH水平正常或增高的疾病。

    【病因】

    1．假性甲旁低  患者的PTH分泌并不缺乏，而是体内靶器官特别是肾脏和骨骼组织对PTH无反应，因而PTH不能发挥生理作用，甲状旁腺代偿性增生肥大，PTH分泌增多。

    (l)假性甲旁低I型：又分为Ia、Ib和Ic三型。Ia型是因编码Gs蛋白的GNASl基因发生失活性突变，Gs活性降低所致；Ib型对PTH抵抗，但Gs活性正常；Ic型对多种激素产生抵抗，但其Gs活性正常。Ⅰ型患者的骨骼和肾脏细胞对PTH均无反应，不能激活腺苷酸环化酶系统，其结果不能合成cAMP，因此PTH不能发挥生理效应。若给予外源性PTH，尿磷及尿cAMP不增加，低血钙和高血磷得不到纠正。

    (2)假性甲旁低Ⅱ型：是由于在cAMP合成以后的代谢途径缺陷所致。给予外源性的PTH后，血、尿cAMP相应升高，但尿磷排出不增多，低血钙、高血磷亦不能得到纠正。

    (3)假性甲旁低伴纤维囊性骨炎：是由于肾脏对PTH无反应，而骨骼对其有反应。骨骼出现纤维囊性骨炎的改变。

    2．假性特发性甲旁低  是由于PTH前体因酶的缺陷不能转变为活性的PTH，因而血中PTH生理作用减低，而水平升高。

    【临床表现】假性甲旁低除具备甲旁低的临床症状和生化特点外，尚有体态异常的特征：身材矮小、圆脸、短颈、拇指及第4、5掌骨或趾骨短小、智力落后等。

    【实验室检查】

    1.血钙、磷、碱性磷酸酶  血钙低、血磷高、血碱性磷酸酶正常。

    2．血PTH  血PTH水平增高。

    3. 尿cAMP排量测定  静注PTH 300单位后，3小时内尿中cAMP排量测定,显示I型反应下降，Ⅱ型则为正常（正常人尿cAMP排量恒定）。

    【诊断和鉴别诊断】假性甲旁低的诊断依据是甲旁低的症状、体征、生化特点及临床特殊体型和骨骼畸形。但甲旁低患儿PTH水平降低,而本病患儿PTH水平正常或升高。

    【治疗】与甲状旁腺功能低下症的治疗相同,所需药物剂量一般低于甲旁低患者。若伴有其他内分泌功能障碍时，应积极予以及时治疗。