一、先天性肾上腺皮质增生症 先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病, 属常染色体隐性遗传病,新生儿中的发病率为l/20 000～l/l6 000。常见的酶缺陷包括21-羟化酶、l1β-羟化酶、3β-类固醇脱氢酶、17α-羟化酶缺陷等，其中21-羟化酶缺乏最常见，90%以上的CAH患儿由该酶缺乏所引起。 【病因和病理生理】肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成。球状带位于最外层，约占皮质的5%～10%，是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源；束状带位于中间层，是最大的皮质带，约占75%，是皮质醇和少量盐皮质激素（脱氧皮质酮、脱氧皮质醇、皮质酮）的合成场所；网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素。正常肾上腺以胆固醇为原料合成糖皮质激素、盐皮质激素、性激素（雄、雌激素和孕激素），其过程极为复杂，每一步骤都必须经过一系列酶催化，有些酶是合成这三类激素或其中两类激素的过程中所共同需要的。其中除3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)外，均为细胞色素P450（cytochrome P450)蛋白超家族成员。 肾上腺合成皮质醇是在垂体分泌的ACTH控制下进行的，先天性肾上腺皮质增生症时，由于上述激素合成过程中有不同部位的酶缺陷致使糖皮质激素、盐皮质激素合成不足，而在缺陷部位以前的各种中间产物在体内堆积。由于血皮质醇水平降低，负反馈作用消除，以致垂体前叶分泌ACTH增多，刺激肾上腺皮质增生，并使雄激素和一些中间代谢产物增多。由于醛固酮合成和分泌在常见类型的CAH中亦大多同时受到影响，故常导致血浆肾素(PRA)活性增高，从而产生各种临床症状。主要的酶缺陷有：21-羟化酶(CYP21)、l1β羟化酶(CYPl1Bl)、17-羟化酶(CYPl7)、3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)、l8-羟化酶(CYPl1B2)等。 【临床表现】本症以女孩多见，男女之比约为1:2。本病的临床表现取决于酶缺陷的部位及缺陷的严重程度。 1. 21-羟化酶缺乏症(2l-hydroxylase deficiency，21-OHD)是先天性肾上腺皮质增生症中最常见的一种，占典型病例的90%～95% 21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂(6p21.3)，与HLA基因簇紧密连锁,由A基因( CYP21A)和B基因(CYP21B)两个基因座构成，CYP21A又称CYP21P，是无功能的假基因；CYP21B又称CYP21,是21-羟化酶的编码基因。CYP21基因突变，包括点突变、缺失和基因转换等，致使21-羟化酶部分或完全缺乏。由于皮质醇合成分泌不足，垂体分泌大量ACTH刺激肾上腺皮质增生；同时，雄激素合成过多，致使临床出现轻重不等的症状。可表现为单纯男性化型、失盐型、非典型型三种类型。 (l)单纯男性化型（simple virilizing,SV）：系21-羟化酶不完全缺乏所致，酶缺乏呈中等程度，11-脱氧皮质醇和皮质醇、ll-脱氧皮质酮等不能正常合成，其前体物质17-羟孕酮、孕酮、脱氢异雄酮增多，但由于患儿仍有残存的21-羟化酶活力，可合成少量皮质醇和醛固酮，故临床无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。 女孩表现为假两性畸形。由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在，故女孩在出生时即呈现程度不同的男性化体征，如：阴蒂肥大，类似男性的尿道下裂；大阴唇似男孩的阴囊，但无睾丸；或有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形，但内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫。患儿2～3岁后可出现阴毛、腋毛。女性青春期时性征缺乏，无乳房发育和月经来潮。 男孩表现为假性性早熟。出生时可无症状，生后6个月以后出现性早熟征象，一般1～2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大，但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达。 无论男孩还是女孩均出现体格发育过快，骨龄超出年龄，因骨骺融合早，其最终身材矮小。由于ACTH增高，可有皮肤黏膜色素沉着。一般缺陷愈严重，色素增加愈明显，以皮肤皱褶处为明显，如腹股沟、乳晕周围、腋窝、手指关节伸面等，新生儿多表现在乳晕和外生殖器。 (2)失盐型（salt wasting，SW）：是2l-羟化酶完全缺乏所致；皮质醇的前体物质如孕酮、17羟孕酮等分泌增多，而皮质醇、醛固酮合成减少，使远端肾小管排钠过多，排钾过少，出现低血钠，高血钾，血容量降低及代谢性酸中毒等失盐症状。患儿除具有上述男性化表现外，生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降等；若治疗不及时，可因循环衰竭而死亡。女性患儿出生时已有两性畸形，易于诊断，男性患儿诊断较为困难，常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。 (3)非典型型（nonclassic，NC）：亦称退发型、隐匿型或轻型，是由于21-羟化酶轻微缺乏所致。本症的临床表现各异，发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前；女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。 2 .l1β-羟化酶缺乏症(11β-hydroxylase deficiency，l1β-OHD)约占本病的5%～8%，此酶缺乏时，雄激素和1l-脱氧皮质醇均增多。临床表现出与21-羟化酶缺乏相似的男性化症状，但程度较轻；可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高，其特点是给予糖皮质激素后血压可下降，而停药后血压又回升。 3 .3β-羟类固醇脱氯酶缺乏症（3β-hydroxysteroiddehydrogenase deficiency,3β-HSD）本型较罕见,是由于3β-HSDⅡ基因突变所致。该酶缺乏时,醛固酮、皮质醇、睾酮的合成均受阻，男孩出现假两性畸形，如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现阴蒂肥大、轻度男性化现象。由于醛固酮分泌低下，在新生儿期即发生失盐、脱水症状，病情较重。 4. 17-羟化酶缺乏症(17-hydroxylase deficiency，l7-OHD)本型亦罕见，由于皮质醇和性激素合成受阻，而11-脱氧皮质酮和皮质酮分泌增加，临床出现低钾性碱中毒和高血压。由于性激素缺乏，女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等；男孩则表现为男性假两性畸形，外生殖器女性化，有乳房发育，但体检见睾丸。 【实验室检查】 1.生化检测 (l)尿液17-羟类固醇(17-OHCS)、17-酮类固醇(17-KS)和孕三醇测定：其中l7-KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标,对本病的渗断价值优于l7-OHCS。肾上腺皮质增生症患者17-KS明显升高。 (2)血液 17-羟孕酮(17-OHP)、肾素血管紧张素原( PRA)、醛固酮(Aldo)、脱氢异雄酮(DHEA)、脱氧皮质酮(DOC)及睾酮(T)等的测定。血l7-OHP、孕酮、DHEA、△4雄烯二酮及T均可增高。其中17-OHP增高可为正常的几十至几百倍,是2l-OHD较可靠的诊断依据。 (3)血电解质测定：失盐型可有低血钠、高血钾症。 (4)血皮质醇、ACTH：典型失盐型CAH患者的皮质醇水平低于正常，单纯男性化型可在正常范围或稍低于正常。血ACTH不同程度升高，部分患儿尤其是非典型者可正常。 2.其他检查 (1)染色体检查：外生殖器严重畸形时，可做染色体核型分析，以鉴定性别。 (2)X线检查 拍摄左手腕掌指骨正位片，判断骨龄。患者骨龄超过年龄。 (3) CT或MRI检查：可发现双侧肾上腺增大。 (4)基因诊断：采用直接聚合酶链反应、寡核苷酸杂交、限制性切酶片段长度多态性和基因序列分析可发现相关基因突变或缺失。 【诊断和鉴别诊断】典型单纯男性化型患者无失盐及明显的糖皮质激素缺乏的症状，而有雄激素增高的症状，如多毛、阴毛早现、声音变粗、男孩阴茎粗大和女孩外生殖器男性化等；典型失盐型患儿在新生儿期即出现呕吐、腹泻、脱水和难以纠正的低血钠、高血钾及代谢性酸中毒，严重者出现循环衰竭等危象；无论男女均有生长加速，骨龄超前。非典型者在儿童早期无明显临床症状，以后往往因多毛、痤疮、月经过少、闭经和生育能力障碍等而就诊。 本病如能早期诊断、早期治疗，可维持患儿的正常发育和生活，因此早期确诊极为重要。本病尚需与其他相关疾病鉴别： 1．失盐型易误诊为先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎，故如遇新生儿反复呕吐、腹泻，应注意家族史、生殖器外形等，必要时进行相关检查。先天性肥厚性幽门狭窄症表现为特征性的喷射性呕吐，钡剂造影可发现狭窄的幽门，无皮肤色素沉着，外生殖器正常。 2.单纯男性化型应与真性性早熟、男性化肾上腺肿瘤相鉴别。单纯男性化型睾丸大小与实际年龄相称，17-酮类固醇明显升高；而真性性早熟睾丸明显增大，17-酮类固醇增高，但不超过成人期水平。男性化肾上腺肿瘤和单纯男性化型均有男性化表现，尿l7-酮类固醇均升高，需作地塞米松抑制试验，男性化肾上腺肿瘤不被抑制，而单纯男性化型对较小剂量地塞米松即可显示明显抑制。 【治疗】治疗本病的目的：①替代肾上腺分泌类固醇的不足，补充生理需要的糖、盐皮质激素，维持机体正常的生理代谢；②抑制ACTH的分泌，从而减少肾上腺雄激素的过度分泌，抑制男性化，阻止骨骺成熟加速，促进正常的生长发育。 1．及时纠正水、电解质紊乱（针对失盐型患儿） 静脉补液可用生理盐水，有代谢性酸中毒则用0.45%氯化钠和碳酸氢钠溶液。忌用含钾溶液。重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25～1OOmg;若低钠和脱水不易纠正，可口服氟氢可的松(9α-fludrocortisone acetate)0.05～0.1mg/d。脱水纠正后，糖皮质激素改为口服，并长期维持，同时口服氯化钠2～4g/d. 2．药物治疗 (l)糖皮质激素：糖皮质激素治疗一方面可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足，一方面可抑制下丘脑和垂体分泌过多的CRH和ACTH，从而减少雄激素的过度产生，故可改善男性化、性早熟等症状，保证患儿正常的生长发育过程。首选药物是氢化可的松( hydrocortisone，HC)10～20mg/（m2.d），分2～3次口服。 治疗过程中应根据血压、身高增长速率、雄烯二酮、DHEA、DHEAS、睾酮以及骨成熟度、尿17-酮类固醇等指标综合分析调整糖皮质激素的剂量；如应用糖皮质激素的剂量过大，则影响生长；如剂量不足,则不能抑制肾上腺雄激素继续过量产生，雄激素会促使骨骺过早融合，同样对患儿生长造成影响，并产生其他一些雄雄激素过多的表现。应将剂量维持在能充分抑制雄性激素，控制男性化症状，保持正常生长的最小剂量。一般不用l7-OHP作为治疗监测的指标，因其每日变化较大，且易受应激影响。 (2)盐皮质激素：盐皮质激素可协同糖皮质激素的作用，使ACTH的分泌进一步减少。可口服氟氢可的松0.05～0.1mg/d，症状改善后，逐渐减量、停药，因长期应用可引起高血压。0.1mg氟氢可的松相当于1.5mg氢化可的松，应将其量计算于皮质醇的用量中，以免皮质醇过量。 在皮质激素治疗的过程中，失盐型还应该监测血钾、钠、氯等电解质。患儿在应激情况下（如感染、过度劳累、手术等）或青春期，糖皮质激素的剂量应比平时增加1.5～2倍，在出现肾上腺危象或其他危及生命的情况时，氢化可的松的剂量可达1OOmg/(m2.d)。 3.手术治疗 男性患儿无需手术治疗。女性假两性畸形患儿宜在6个月～l岁行阴蒂部分切除术威矫形术。 【预防】 1.新生儿筛查 应用于血滴纸片法，对生后2～5天的婴儿采集足跟样检测l7-OHP浓度可进行早期诊断。正常婴儿刚出生时血17-OHP水平较高,12～24小时后降至正常。低体重儿和患某些心肺疾病时l7-OHP也会上升，需注意鉴别。 2.产前诊断 (1) 21-OHD:在孕9-11周取绒毛膜活体组织检查进行胎儿细胞DNA分析；孕16～20周取羊水检测孕三醇、I7-OHP等。因大部分非典型21-OHD患儿生后l7-OHP水平无明显升高，因此基因检测是此型患儿唯一早期诊断手段。 (2) 11β-OHD：可测定羊水DOC水平及取绒毛膜作相关基因分析进行诊断。 二、嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)是一种发生于肾上腺髓质，交感神经节或其他部位的嗜铬组织，能分泌儿茶酚胺类物质的肿瘤，常引起持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱。 WHO将嗜铬细胞瘤分为肾上腺内神经节瘤(intra-adrenal paraganglioma)和肾上腺外节旁体瘤(extra-adrenal paraganglioma)。由于两者均起源于外胚层神经嵴移行来的嗜铬细胞，目前临床上尚未将其截然分开对论，趋向于将两者统称为嗜铬细胞瘤。在成人，嗜铬细胞瘤约85%～90%起源于肾上腺髓质，多为单侧；少数起源于两侧肾上腺；肾上腺外的肿瘤从颈动脉体到盆腔均可，常与交感神经节相关联，如腹主动脉两侧及后纵隔。90%以上的嗜铬细胞瘤为良性肿瘤，1O%为恶性。但在儿童，肾上腺外、双恻肾上腺、多发及再发的嗜铬细胞瘤发生率高于成人，且儿童嗜铬细胞瘤恶性率较成人高。 嗜铬细胞瘤能自主分泌儿茶酚胺，包括肾上腺素、去甲肾上腺素以及多巴胺，从而影响相应的组织器官，引起一系列临床表现。正常肾上腺髓质合成的儿茶酚胺以肾上腺素为主，去甲肾上腺素仅占15%。肾上腺嗜铬细胞瘤释放的儿茶酚胺中去甲肾上腺素约占3/4，而肾上腺外嗜铬细胞瘤所释放的几乎全部为去甲肾上腺素。 本病比较少见，主要发生在青壮年，儿童罕见。但随着诊疗技术的不断发展，儿童患者有所增多，且儿童临床表现与成人差别较大。本病多为散发，少数为常染色体显性遗传，如Ⅱ型多发性内分泌腺（发病呈家族性，约占嗜铬细胞瘤发病的5%～10%）。对于双侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者，尤其应当警惕多发性内分泌腺瘤Ⅱ型的存在。 【临床表现】临床症状的轻重取决于肿瘤分泌儿茶酚的量的多少。 高血压为本病的特征。90%以上的儿童嗜铬细胞瘤引起持续性高血压，少数为阵发性高血压，也有持续性高血压而呈阵发性加剧者。发作时可伴有头痛、出汗、苍白、心悸、恶心、呕吐、腹痛等。发作间期可无症状。体位突然改变，情绪激动、剧烈运动、某些特殊体位（如侧卧或屈曲躯体）或按压腹部等可引起高血压发作。发作频率及持续时间个体差异较大。 此外，儿童患者还可出现以下症状，如视力障碍、惊厥、多饮、多尿等。长期持续高血压可以引起左心肥大、心律失常、心功能不全等。眼底检查可见视乳头水肿、出血、渗出和小动脉痉挛等改变。 【实验室检查】 1. 24小时尿儿茶酚胺及其代谢产物测定 儿茶酚胺代谢产物包括香草基杏仁酸(VMA)，甲氧基肾上腺素(MN)和去甲氧基肾上腺素(NMN)。尿液中VMA排出量的测定具有诊断意义。患者24小时尿VMA排出量常高达300ug。对于阵发性高血压患儿应多次检测尿VMA以免漏诊。 2．肾素活性和血管紧张素Ⅱ测定 由于反馈调节机制而均呈显著低值，在鉴别高血压的病因方面有较好价值。有些食物和药物（如香蕉，柑橘，咖啡，阿司匹林，左旋多巴，普萘洛尔等）会影响其测定值，故在检查前应避免接触。 3.药理试验刺激 试验适用于血压和血儿茶酚胺相对较低的可疑患者。应在患者血压正常时或者高血压发作间歇期进行。常用胰高糖素试验：一次静脉注射胰高糖素0.5～1.0mg，于注射前及注射后3分钟采血，并在注射后10分钟内每分钟测一次血压，心率。血浆儿茶酚胺浓度在注射后是注射前的3倍以上为阳性反应。 抑制试验一般用于血压较高或儿茶酚胺中度升高的可疑嗜铬细胞瘤患者。常用可乐定试验：试验前患者安静平卧，先行静脉穿刺并保留针头以备用。口服可乐定0.3mg，于服药前后1、2、3小时分别采血，测儿茶酚胺浓度，若降至5OOpg/ml以下，可以排除嗜铬细胞瘤。若浓度不下降则可以明确诊断。另外还可以采用酚妥拉明试验。 4.影像学检查 如B型超声波检查、CT扫描、磁共振显像筹。 L.5cm以上的肿瘤经CT扫描可准确定位，小于1cm者较困难，需结合其他检查综合分析。CT扫描和MRl除能对肿瘤进行定位和测量大小外，还可根据肿瘤边界等情况，判断其有否浸润、转移等，以利选取合适的治疗方法。 5.近年来开展的功能性成像法，131 I-间位碘苄胍(131I-MIBG)闪烁法，对嗜铬细胞瘤的诊断及定位提供了重要帮助。其原理是MIBG在化学结构上类似去甲肾上腺素，能被肾上腺髓质和嗜铬细胞瘤摄取，故对嗜铬细胞瘤检查有特异性，能鉴别肾上腺或肾上腺以外其他部位的肿瘤是否为嗜铬细胞瘤，具有安全、特异和准确率高的优点。 【诊断与鉴别诊断】若怀疑本病，依靠临床表现，结合血浆或尿中儿茶酚胺及其代谢产物浓度的增高及影像学定位基本可以诊断。 诊断本病需排除其他原因引起的高血压，如肾血管疾病，主动脉狭窄，甲状腺功能亢进，库欣综合征，醛固酮增多症，特发性高血压，先天性肾上腺皮质增生症等。另外，需鉴别产生儿茶酚胺的其他肿瘤如神经母细胞瘤、节神经细胞瘤或节神经母细胞瘤等。 【治疗】手术切除嗜铬细胞瘤是最有效的治疗方法，但手术有一定的危险性。麻醉和手术当中对肿瘤的挤压，极易造成血压波动；肿瘤血运丰富，与大的血管贴近，容易引起大量出血。因此，术前、术中及术后的正确处理极为重要。 由于高儿茶酚胺分泌，嗜铬细胞瘤患者血管长期处于收缩状态，血压虽高，但血容量往往不足。因此术前应予足够疗程的药物准备，达到舒张血管、降低血压，扩充血容量的目的。目前多采用：①α肾上腺素能受体阻滞剂(酚苄明phenoxybenzamine)：-般在术前1～2周开始用，剂量0.25～1.Omg/kg，每天分两次口服，逐渐加量至高血压和其他症状缓解。注意体位性低血压。②β肾上腺素能受体阻滞剂(普萘洛尔，propranolol)：常和α受体阻滞剂配合使用，不能单独使用。术中严密观察防止血压骤升或过低。术后继续观察尿VMA的排出量，以防止肿瘤遗漏或复发。
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