先天性甲状腺功能减低症

    甲状腺功能减低症(hypothyroidism)简称甲低，是由于各种不同的疾病累及下丘脑-垂体-甲状腺轴功能，以致甲状腺素缺乏；或是由于甲状腺素受体缺陷所造成的临床综合征。按病变累及的位置可分为：①原发性甲低，是由于甲状腺本身疾病所致；②继发性甲低，其病变位于垂体/下丘脑，又称为中枢性甲低．多数与其他下丘脑-垂体轴功能缺陷同时存在。

    先天性甲状腺功能减低症( congenital hypothyroidism),是由于甲状腺激素合成不足所造成的一种疾病。根据病因的不同可分为两类：①散发性：系先天性甲状腺发育不良、异位或甲状腺激素合成途径中酶缺陷所造成，国内发病率约为1/3000；②地方性：多见于甲状腺肿流行的山区，足由于该地区水、土和食物中碘缺乏所致，随着我国碘化食盐的广泛应用，其发病率明显下降。

   【甲状腺激素生理和病理生理】

    1．甲状腺激素的合成  甲状腺的主要功能是合成甲状腺素(thyroxine，T₄)和三碘甲腺原氨酸( triiodothyronine,T₃)。血循环中的无机碘被摄取到甲状腺滤泡上皮细胞内，经甲状腺过氧化物酶氧化为活性碘，再与酪氨酸结合成单碘酪氨酸( MIT)和双碘酪氨酸(DIT)，

两者再分别耦联生成T₃和T₄ 。这些合成步骤均在甲状腺滤泡上皮细胞合成的甲状腺球蛋白( TG)分子上进行。

    2.甲状腺素的释放  甲状腺滤泡上皮细胞通过摄粒作用将TG形成的胶质小滴摄入胞内，由溶酶体吞噬后将TG水解，释放出T₃和T₄ 。

    3.甲状腺素合成和释放的调节  甲状腺素的合成和释放受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)和垂体分泌的促甲状腺激素(TSH)的控制，下丘脑产生TRH，兴奋垂体前叶产生TSH，TSH再刺激甲状腺分泌T₃、T₄ 。而血清T₄则可通过负反馈作用降低垂体对TRH的反应性、减少TSH的分泌。T₃、T₄ 释放人血循环后，约70%与甲状腺素结合球蛋白( TBG)相结合，少量与甲状腺结合前白蛋白和白蛋白结合，仅0.03%的T₃为游离状态。正常情况下，T₄的分泌率较T₃高8～10倍；T₃的代谢活性为T₄ 的3～4倍；机体所需的T₃约80%在周围组织由T₄ 转化而成，TSH亦促进这一过程。

     4.甲状腺素的主要作用

    （l)产热：甲状腺素能加速体内细胞氧化反应的速度，从而释放热量。

    (2)促进生长发育及组织分化：甲状腺素促进细胞组织的生长发育和成熟；促进钙、磷在骨质中的合成代谢和骨、软骨的生长。

   （3）对代谢的影响：增加酶的活力，促进新陈代谢；促进蛋白质合成；促进糖的吸收、糖原分解和组织对糖的利用；促进脂肪分解和利用。

    (4)对中枢神经系统的影响：甲状腺素对神经系统的发育及功能调节十分重要。特别在胎儿期和婴儿期，甲状腺素不足会严重影响脑的发育、分化和成熟，且造成的后果不可逆转。

    （5)对消化系统的影响：甲状腺素分泌过多时，食欲亢进，肠蠕动增加，大便次数多，但性质正常。分泌不足时，常有食欲缺乏、腹胀、便秘等。

    (6)对血液循环系统的影响：甲状腺素能增强β-肾上腺素能受体对儿茶酚胺的敏感性，故甲亢患者出现心跳加速、心排出量增加等。

    (7)对肌肉的影响：甲状腺素过多时，常可出观肌肉神经应激性增高，出现震颤。

    (8)对维生素代谢的作用：甲状腺素参与各种代谢，使维生素B₁、B₂、B₆、C的需要量增加。同时，促进胡萝卜素转变成维生素A及维生素A生成视黄醇。

   【病因】

    1.散发性先天性甲低(sporadic congenital hypothyroidism)

   (l)甲状腺不发育、发育不全或异位：是造成先天性甲低最主要的原因，约占90%多见于女孩，女:男为2:1,其中1/3病例为甲状腺完全缺如，其余为发育不全或在下移过程中停留在异常部位形成异位甲状腺，部分或完全丧失其功能。造成甲状腺发育异常的原因尚未阐明，可能与遗传素质和免疫介导机制有关。

   (2)甲状腺激素(thyroid hormone)合成障碍：是导致先天性甲状腺功能低下的第2位常见原因。多见于甲状腺激素合成和分泌过程中酶（过氧化物酶、耦联酶、脱碘酶及甲状腺球蛋白合成酶等）的缺陷，造成甲状腺素不足。多为常染色体隐性遗传病。

    (3) TSH、TRH缺乏：亦称下丘脑-垂体性甲低或中枢性甲低。是因垂体分泌TSH障碍而引起的，常见于特发性垂体功能低下或下丘脑、垂体发育缺陷，其中因TRH不足所致者较多见。TSH单一缺乏者甚为少见，常与生长激素(GH)、催乳素(PRL)、黄体生成素(LH)等其他垂体激素缺乏并存，是由位于3pll的Pit-l基因（垂体特异性转录因子）突变所引起，临床上称为多垂体激素缺乏综合征 (CPHD)。

    (4)甲状腺或靶器官反应低下：前者是由于甲状腺细胞质膜上的GSα蛋白缺陷，使cAMP生成障碍，而对TSH无反应；后者是因末梢组织β-甲状腺受体缺陷，从而对T₃、T₄不反应。均为罕见病。

    (5)母亲因素：母亲服用抗甲状腺药物或母亲患自身免疫性疾病，存在抗TSH受体的自身抗体，均可通过胎盘影响胎儿，造成申低，亦称暂时性甲低，通常3个月内消失。

    2.地方性先天性甲低(endemic congenital hypothyroidism) 多因孕妇饮食缺碘，致使胎儿在胚胎期即因碘缺乏而导致甲状腺功能低下。

   【临床表现】甲状腺功能减低症的症状出现的时间及轻重程度与残留甲状腺组织的多少及甲状腺功能低下的程度有关。先天性无甲状腺或酶缺陷患儿在婴儿早期即可出现症状；甲状腺发育不良者常在生后3～6个月时出现症状，偶有数年之后才出现症状者。其临床主要特点为：智能落后、生长发育迟缓、生理功能低下。

    1.新生儿期  患儿常为过期产，出生体重常大于第90百分位数，身长和头围可正常，前、后囟大；胎便排出延迟，生后常有腹胀、便秘、脐疝，易被误诊为先天性巨结肠；生理性黄疸期延长；患儿常处于睡眠状态，对外界反应低下，肌张力低，吮奶差，呼吸慢，哭声低且少，体温低（常<35⁰C），四肢冷，末梢循环差，皮肤出现斑纹或有硬肿现象等。以上症状和体征均无特异性，极易被误诊为其他疾病。

    2．典型症状  多数先天性甲低患儿常在出生半年后出现典型症状：

    (1)特殊面容和体态：头大，颈短，皮肤粗糙、面色苍黄，毛发稀疏、无光泽，面部黏液水肿，眼睑水肿，眼距宽，鼻梁低平，唇厚，舌大而宽厚、常伸出口外。患儿身材矮小，躯干长而四肢短小，上部量/下部量>1.5，腹部膨隆，常有脐疝。

    (2)神经系统症状：智能发育低下，表情呆板、淡漠，神经反射迟钝；运动发育障碍，如翻身、坐、立、走的时间都延迟，严重者有听力障碍（感音性耳聋）。

    (3)生理功能低下：精神差，安静少动，对周围事物反应少，嗜睡，食欲缺乏，声音低哑，体温低而怕冷，脉搏、呼吸缓慢，心音低钝，肌张力低，肠蠕动慢，腹胀，便秘。可伴心包积液，心电图呈低电压、P-R间期延长、T渡平坦等改变。

    3.地方性甲状腺功能减低症  因在胎儿期碘缺乏而不能合成足量甲状腺激素，影响中枢神经系统发育。临床表现为两种不同的类型，但可相互交叉重叠：

    (1)“神经性”综合征：主要表现为：共济失调、痉挛性瘫痪、聋哑、智能低下，但身材正常，甲状腺功能正常或轻度减低。

(2)“黏液水肿性”综合征：临床上有显著的生长发育和性发育落后、智力低下、黏液性水肿等。血清T₄降低、TSH增高。约25%患儿有甲状腺肿大。

    4. TSH和TRH分泌不足  患儿常保留部分甲状腺激素分泌功能，因此临床症状较轻，但常有其他垂体激素缺乏的症状如低血糖（ACTH缺乏）、小阴茎（Gn缺乏）、尿崩症（AVP缺乏）等。

  【实验室检查】

   1.新生儿筛查  我国于1995年6月颁布的“母婴保健法”已将本病列入新生儿筛查的疾病之一。目前多采用出生后2～3天的新生儿干血滴纸片检测TSH浓度作为初筛，结果大于20mU/L(根据各筛查实验室阳性切割值决定)时，再检测血清T₄、TSH以确诊。该法采集标本简便，假阳性和假阴性率较低，故为患儿早期确诊、避免神经精神发育严重缺陷、减轻家庭和国家负担的重要防治措施。

    2.血清T₄、T₃、TSH测定  任何新生儿筛查结果可疑或临床可疑的小儿都应检测血清T₄、TSH浓度，如T₄降低、TSH明显升高即可确诊。血清T₃浓度可降低或正常。

    3. TRH刺激试验  若血清T₄、TSH均低，则疑为TRH、TSH分泌不足，应进一步做TRH刺激试验：静注TRH 7ug/kg，正常者在注射20～30分钟内出现TSH峰值，90分钟后回至基础值。若未出现高峰，应考虑垂体病变；若TSH峰值甚高或出现时间延长，则提示下丘脑病变。随着超敏感的第三代增强化学发光法TSH检测技术的应用，一般无需再进行TRH刺激试验。

    4 .X线检查  患儿骨龄常明显落后于实际年龄。

    5.核素检查  采用静脉注射^99mTc后以单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)检测患儿甲状腺发育情况及甲状腺的大小、形状和位置。

    【诊断和鉴别诊断】根据典型的临床症状和甲状腺功能测定，诊断不困难。但在新生儿期不易确诊，应对新生儿进行群体筛查。年长儿应与下列疾病鉴别：

    1.先天性巨结肠  患儿出生后即开始便秘、腹胀，并常有脐疝，但其面容、精神反应及哭声等均正常，钡灌肠可见结肠痉挛段与扩张段。

    2. 21-三体综合征  患儿智能及动作发育落后，但有特殊面容：眼距宽、外眼角上斜、鼻粱低、舌伸出口外，皮肤及毛发正常，无黏液性水肿，常伴有其他先天畸形。染色体核型分析可鉴别。

    3.佝偻病  患儿虽有动作发育迟缓、生长落后等表现，但智能正常，皮肤正常，无甲低特殊面容、有佝偻病的体征，血生化和骨骼X线片可鉴别。

    4．骨骼发育障碍的疾病  如骨软骨发育不良、黏多糖病等都有生长迟缓症状，骨骼X线片和尿中代谢物检查可资鉴别。

    【治疗】由于先天性甲低发病率高，在生命早期时神经系统功能损害重且其治疗容易、疗效佳，因此早期诊断、早期治疗至为重要。早期确诊，尽早治疗，可减小对脑发育的损害。一旦诊断确立，直终身服用甲状腺制剂，以维持正常的生理功能。

    甲状腺制剂有两种：①L-甲状腺素钠：1OOug/片，含T₄，半衰期为1周，T₄浓度每日仅有小量变动，血清浓度较稳定，每日服一次即可。一般起始剂量为每日8～9ug/kg，大剂量为每天lO～l5ug/kg。②干甲状腺片：4Omg／片，是从动物甲状腺组织中提取，含T₃、T₄，若长期服用，可使T₃升高，使用时应予以注意，该制剂临床上巳逐渐少用。干甲状腺片60mg相当于L-甲状腺素钠l00ug。

   用药量应根据甲状腺功能及临床表现进行适当调整，应使：①TSH浓度正常，血T₄正常或偏高值，以备部分T₄转变成T₃。新生儿甲低治疗的目标为在2周内使血清T₄水平上升至正常高限，1个月内使血清TSH水平降至正常范围。②临床表现：大便次数及性状正常，食欲好转，腹胀消失，心率维持在正常范围，智能及体格发育改善。

   治疗中应监测药物有无过量，过量时可出现心动过速、烦躁、多汗、消瘦、腹痛、腹泻、发热等。因此,在治疗过程中应注意随访，治疗开始时每2周随访1次；如T₄水平合适，则1个月后再复查；血清TSH和T₄正常后，每3个月1次；服药1～2年后，每6个月1次。在随访过程中根据血清T₄、TSH水平，随时调整剂量，并注意监测智力和体格发育情况。

   【预后】新生儿筛查阳性确诊后应立即开始正规治疗，预后良好。如果出生后3个月内开始治疗，预后尚可，80%以上的患儿智力发育正常或接近正常；如果未能及早诊断而在6个月后才开始治疗，虽然给予甲状腺素可以改善生长状况，但是智能仍会受到严重损害。