一、生长激素缺乏症 生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)是由垂体前叶合成和分泌生长激素(growth hormone，GH)部分或完全缺乏，或由于GH结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病。患者身高处在同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下或低于两个标准差。其发生率约为20/10万～25/10万。 【GH的合成、分泌和功能】GH是由垂体前叶的生长激素细胞（嗜酸细胞）合成和分泌的、由191个氨基酸组成的单链多肽，分子量22kD。在血循环中，大约50%的GH与生长激素结合蛋白(GHBP)结合，以GH-GHBP复合物的形式存在。GH的释放受下丘脑分泌的生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素（somatostatin，SRIH或GHIH)的调节。(GHRH是一个含有44个氨基酸残基的多肽，能刺激垂体GH分泌细胞合成分泌GH；SRIH是一环状结构的14肽，对GH的合成和分泌有抑制作用。垂体在这两种多肽的相互作用下以脉冲方式释放GH，而中枢神经系统则通过多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控下丘脑GHRH和SRIH的分泌。 GH的自然分泌呈脉冲式，约每2小时出现一个峰值，夜间入睡后分泌量高，且与睡眠深度有关，在Ⅲ或Ⅳ期睡眠时达高峰；白天空腹时和运动后偶见高峰。初生婴儿血清GH水平高，分泌节律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波动。生后2～3周，血清GH浓度开始下降，分泌节律在生后2个月开始出现。儿童期每日GH分泌量超过成人，在青春发育期更明显。 GH虽然可以直接作用于细胞发挥生物效应，如促进肝、肌肉等细胞摄取氢基酸、合成蛋白质等，但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)介导。IGF是一组具有促进生长作用的多肽，人体内有两种IGF，即ICF-1和IGF-2。IGF-l是分子量为7.5kD的单链多肽，其编码基因位于12q22-24.1，长约85kb，有6个外显子和5个内含子，分泌细胞广泛存在于肝、肾、肺、心、脑和肠等组织中，IGF-l的合成主要受GH的调节，亦与年龄、营养和性激素水平等因素有关。各组织合成的IGF-l大都以自分泌或邻分泌方式发挥其促生长作用。IGF-2的作用尚未完全阐明。循环中的IGF主要是由肝脏分泌的。血循环中90%的IGF-1与IGFBP结合，仅只有1%左右是游离的。GH是调节血IGF-l和IGFBP-3浓度的最主要因素,IGF-l和IGFBP-3水平随GH分泌状态而改变，但其改变速度较慢。因此，血中IGF-l和IGFBP-3水平相当稳定，而且无明显脉冲式分泌和昼夜节律变化，能较好她反映内源性生长激素分泌状态。血循环中GH及IGF-1的浓度可反馈调节垂体CH的分泌,或间接作用于下丘脑抑制GHRH的分泌，并可刺激SRIH分泌。 CH的基本功能是促进生长,同时GH也是体内许多代谢途径的重要调节因子，可调节多种物质代谢。其主要生物效应为①促生长效应：促进人体各种组织细胞增大和增殖，使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育，骨骼的增长即导致身体长高。②促代谢效应：GH促生长作用的基础是促进合成代谢，可促进蛋白质的合成和氢基酸的转运和摄取；促进肝糖原分解，减少对葡萄糖的利用，降低细胞对胰岛素的敏感性，使血糖升高；促进脂肪组织分解和游离脂肪酸的氧化生酮过程；促进骨骺软骨细胞增殖并合成含有胶原和硫酸黏多糖的基质。 【病因】下丘脑垂体功能障碍所致GH分泌缺陷或靶细胞对GH无应答反应等均可造成生长落后。根据病因可分为以下几类： 1.特发性 (1)下丘脑垂体功能障碍：这类患儿下丘脑、垂体无明显病灶，但GH分泌功能不足，其原因不明。由于下丘脑功能缺陷所造成的GHD远较垂体功能不足导致者为多。其中因神经递质-神经激素功能途径的缺陷，导致GHRH分泌不足而致的身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍(GHND)，这类患儿的GH分泌功能在药物刺激试验中可能表现正常。 (2)遗传性生长激素缺乏：约有5%左右的GHD由遗传因素造成，称为遗传性生长激素缺乏(HGHD)。人生长激素基因簇是由编码基因GHl(GH-N)和CSHPl、CSHl、GH2、CSH2等基因组成的长约55Kb的DNA链。GHl基因缺乏引起单纯性生长激素缺乏症(IGHD),而垂体Pit-l转录因子缺陷导致联合垂体激素缺乏症(CPHD)，临床上表现为多种垂体激素缺乏。ICHD按遗传方式分为I(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ（X连锁）三型。此外，还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷(非洲Pygmy人)所致，临床症状与GHD相似，但呈现GH抵抗或IGF-l抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是较罕见的遗传性疾病。 2．获得性 多为器质性，常继发于下丘脑、垂体或颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等，其中产伤是国内GHD的最主要的病因。此外，垂体的发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍等,均可引起生长激素合成和分泌障碍。 3.暂时性 体质性青春期延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。 【临床表现】特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女为3:1。患儿出生时身高和体重均正常，多在l岁后出现生长速度减慢，身长落后比体重低下更为显著，身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下（或低于两个标准差），身高年增长速率小于5cm。患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称，与其实际年龄相符。患儿头颅呈圆形，面容幼稚，脸圆胖，皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。骨骼发育落后，骨龄落后于实际年龄2岁以上，但与其身高年龄相仿。骨骺融合较晚。智能发育正常。多数伴有青春期发育延迟。 一部分生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其他伴随症状：伴有促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏者容易发生低血糖；伴促甲状腺激素(TSH)缺乏者可有食欲缺乏、活动少等轻度甲状腺功能不足的症状；伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，出现小阴茎，至青春期仍无性器官和第二性征发育等。 器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常伴有尿崩症。颅内肿瘤则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高和视神经受压迫的症状和体征。 【实验室检查】 1．GH刺激试验 生长激素缺乏症的诊断依靠GH水平的测定。生理状态下,GH呈脉冲式分泌，这种分泌与下丘脑、垂体、神经递质以及大脑结构和功能的完整性有关，并受睡眠、运动、摄食和应激的影响，有明显个体差异,故测定单次血GH水平不能真正地反映机体GH的分泌情况。因此，疑诊GHD的儿童必须进行GH刺激试验,以判断垂体分泌GH的功能。 经典的GH刺激试验包括生理性刺激试验(睡眠、运动)和药物刺激试验。生理性刺激试验要求一定的条件和设备：深睡眠试验必须在脑电图的监测下，于睡眠的Ⅲ期或Ⅳ期采血测GH才能得到正确的结果；运动试验则必须达到一定的强度，才能产生促进GH分泌的作用。因此，生理性试验在儿童中难以获得可靠的资料。 药物刺激试验是借助于胰岛素、精氨酸、可乐定、胰高血糖素、左旋多巴等药物促进GH分泌而进行的，作用机制随药物而不同，GH分泌峰值的高低和呈现的时间也不同。为排除外源性因素的影响，刺激试验前应禁食、卧床休息，于试验前30分钟放好留置针头，通常在上午8～1O时进行试验。 一般认为GH的峰值<10ug/L即为分泌功能不正常。GH峰值<5ug/L，为GH完全缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，才可确诊为CHD。一般多选择胰岛索加可乐定或左旋多巴试验。对于年龄较小的儿童，尤空腹时有低血糖症状者应用胰岛素时需注意监护。 2.血GH 24小时分泌谱测定 正常人生长激素峰值与基值差别很大，24小时的GH分泌量才能比较正确反映体内GH分泌情况，尤其是对GHND患儿，其GH分泌功能在药物刺激试验可为正常，但其24小时分泌量则不足，夜晚睡眠时的GH峰值亦低。但测定24小时血CH分泌谱因操作困难、采血次数过多不易为患者接受。 3. IGF-1和IGFBP-3测定 IGF-l主要以蛋白结合的形式(IGFBPs)存在于血循环中，其中以IGFBP-3为主(90%以上)，IGFBP-3有运送和调节IGF-l的功能,其合成也受GH-IGF轴的调控，因此1GF-l和IGFBP-3都是检测GH-IGF轴功能的指标。两者分泌模式与GH不同,呈非脉冲式分泌，较少日夜波动，血循环中的水平比较稳定。血清IGF-l出生时的水平非常低，随后在儿童期缓慢升高，在青春发育期升高显著,以后随着年龄的增长而有所减少。青春期女孩出现高峰的时间约早于男孩2年。IGFBP-3的水平变动与其相似，但变化较小。目前IGF-l、IGFBP-3 一般可作为5岁到青春发育期前儿童GHD筛查检测,但该指标有一定的局限性，正常人ICF-l和IGFBP-3水平受各种各样的因素影响，如性别、年龄、营养状态、性发育程度和甲状腺功能状况等，必须根据不同的年龄和性别建立正常参考值范围。 另外，IGF-l测定还可监测GH治疗后的反应，并具有一定的鉴别诊断意义。如矮小儿童GH激发试验中CH峰值正常，而IGF-l低下,但在注射外源性GH后,IGF-l升高，生长速率加快，表明该儿童的GH分子有变异；如IGF-l不升高，生长不加速，则表明GH分子无变异，系生长激素受体缺陷。 4.其他辅助检查 (1)X线检查：常用左手腕掌指骨正位片评定骨龄。GHD患儿骨龄落后于实际年龄2岁或2岁以上。 (2) CT或MRI检查：已确诊为GHD的患儿，根据需要选择头颅CT或MRI检查，以了解下丘脑-垂体有无发育异常或器质性病变，尤其对肿瘤有重要意义。 5.其他内分泌检查 GHD 一旦确立，必须检查下丘脑-垂体轴的其他功能。根据临床表现可选择测定TSH、T4或促甲状腺素释放激素(TRH)刺激试验和促黄体生成素释放激素(LHRH)刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺轴和性腺轴的功能。 6．染色体检查 对矮身材患儿具有体态发育异常者应进行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期发育延迟者，应常规行染色体分析，排除常见的染色体疾病如Turner综合征等。 【诊断和鉴别诊断】 1.诊断 主要诊断依据：①匀称性身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常儿童第3百分位数以下或低于两个标准差；②生长缓慢，<2岁时生长速率<7cm/年，4.5岁至青春期前生长速率<5cm／年；青春期<6cm／年；③骨龄落后于实际年龄2年以上；④应用两种药物行GH激发试验,GH峰值均<10ug/L;⑤排除其他疾病影响。 2.鉴别诊断 引起生长落后的原困很多，需与GHD鉴别的主要有 (1)家族性矮身材：父母身高均矮，小儿身高常在第3百分位数左右，但其年生长速率大于5cm／年，面容无特殊，体态大多匀称，骨龄和年龄相称，智能和性发育正常。 (2)体质性青春期延迟：多见于男孩。青春期开始发育的时间比正常儿童迟3～5年，青春期前生长缓慢，骨龄也相应落后，但身高与骨龄一致，青春期发育后其最终身高正常。父母一方往往有青春期发育延迟病史。 (3)特发性矮身材(idiopathic short stature,ISS)：病因不明，出生时身长和体重正常；生长速率稍慢或正常，一般年生长速率<5cm；两项GH激发试验，GH峰值≥lOug/L，IGF-1浓度正常；骨龄正常或延迟。无明显的慢性器质性疾病（肝、肾、心肺、内分泌代谢病和骨 骼发育障碍），无心理和严重的摄食障碍。 (4)先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）：女孩身材矮小时应考虑此病。本病的临床特点为：身材矮小；性发育不全；具有特殊的躯体特征，如：颈短、颈蹼、肘外翻、后发际低、乳距宽、色素痣等。典型的Turner综合征与GHD不难区别，但嵌合型或等臂染色体所致者因症状不典型，应进行染色体核型分析以鉴别。 (5)先天性甲状腺功能减低症：该症除有生长发育落后、骨龄明显落后外，还有基础代谢率低、智能低下，故不难与GHD区别。但有些晚发病例症状不明显，需借助血T4降低、TSH升高等指标鉴别。 (6)骨骼发育障碍：各种骨、软骨发育不全等，均有特殊的面容和体态，可选择进行骨骼X线片检查以鉴别。 (7)其他内分泌代谢病引起的生长落后：先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、皮质醇增多症、黏多糖病、糖原累积病等各有其特殊的临床表现，易于鉴别。 【治疗】 1．生长激素 生长激素(rhGH)替代治疗已被广泛应用于治疗GHD，目前大都采用0.1～0.15U/(kg.d)；每日临睡前皮下注射一次，每周6～7次的方案。常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面。每次注射应更换注射点，避免短期内注射点重复而引起皮下组织变性。治疗的目的是尽可能使患者的终身高达到正常范围，故以往常将患者的靶身高作为指标，但若经济情况许可，治疗可持续至骨骺闭合为止。治疗时年龄越小，效果越好，以第一年效果最好，年增长可达到10～12cm以上，以后生长速度随生长潜能降低而逐渐下降。 应用rhGH治疗的副作用较少，主要有：①甲状腺功能减低：多在应用rhGH治疗2～3个月后发生。故在治疗过程中须监测甲状腺功能，若有缺乏适当加用甲状腺素同时治疗。②注射局部红肿，与rhGH制剂纯度不够以及个体反应有关，停药后可消失。③少数注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响。④暂时性视乳头水肿、颅内高压等。⑤研究发现有增加股骨头骺部滑出和坏死的发生率，但危险性相当低。⑥目前临床资料未显示rhGH治疗可增加肿瘤发生或复发的危险性。但对恶性肿瘤及严重糖尿病患者建议不用rhGH。 2.生长激素释放激素(GHRH) 目前巳知很多GH缺乏属下丘脑性，故应用GHRH对GHND有较好疗效，但对垂体性GH缺乏者无效。一般每天用量8～3Oug/kg，每天分早晚1次皮下注射或24小时皮下微泵连续注射。 3．性激素 同时伴有性腺轴功能障碍的(GHD患儿骨龄达12岁时可开始用性激素治疗。男性可注射长效庚酸睾酮25mg，每月1次，每3个月增加25mg，直至每月1OOmg;女性可用炔雌醇1～2ug/d，或妊马雌酮(premarin)自每日0.3mg起酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。 二、尿崩症 尿崩症(diabetes insipidus，Dl)是由于患儿完全或部分丧失尿液浓缩功能，以多饮、多尿、尿比重低为特点的临床综合征。造成尿崩症的原因很多，其中较多见的是由于抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH，又名精氨酸加压素，arginine vasopresin，AVP)分泌或释放不足引起，称中枢性尿崩症。 【病因】AVP是由下丘脑视上核和室旁核神经细胞合成的一种9肽，其编码基因位于20p13。AVP的分泌受很多因素影响，其中最重要的是细胞外液的渗透压和血容量。位于下丘脑视上核和渴觉中枢附近的渗透压感受器同时控制着AVP的分泌和饮水行为，正常人血浆渗透压为280～290mmol/L.波动范围为±l.8%。AVP基因结构异常、下丘脑及神经垂体发育缺陷，或下丘脑-神经束-神经垂体区域受炎症、肿瘤、外伤、手术、自身免疫损伤等均能产生中枢性尿崩症。可分为三类： 1．特发性 因下丘脑视上核或室旁核神经元发育不全或退行性病变所致。多数为散发，部分患儿与自身免疫反应有关。 2.器质性（继发性） 任何侵犯下丘脑、垂体柄或垂体后叶的病变都可导致尿崩症状发生。 (1)肿瘤：约1/3以上患儿由颅内肿瘤所致，常见有颅咽管瘤、视神经胶质瘤、松果体瘤等。 (2)损伤：如颅脑外伤（特别是颅底骨折）、手术损伤（尤其下丘脑或垂体部位手术）、产伤等。 （3)感染：少数患儿是由于颅内感染、弓形虫病和放线菌病等所致。 (4)其他：如朗格汉斯细胞组织细胞增生症或白血病细胞浸润等。 3．家族性（遗传性） 极少数是由于编码AVP的基因或编码运载蛋白Ⅱ的基因突变所造成，为常染色体显性或隐性遗传。如同时伴有糖尿病、视神经萎缩和耳聋者，即为DID-MOAD综合征，是由于4pl6的wfs1基因多个核苷酸变异所致。 【临床表现】本病可发生于任何年龄，以烦渴、多饮、多尿为主要症状。饮水多(可大于3000ml/m2)，尿量可达4～10L甚至更多，尿比重低且固定。夜尿增多，可出现遗尿。婴幼儿烦渴时哭闹不安，不肯吃奶，饮水后安静，由于喂水不足可发生便秘、低热、脱水甚至休克，严重脱水可致脑损伤及智力缺陷。儿童由于烦渴、多饮、多尿可影响学习和睡眠，出现少汗、皮肤干燥苍白、精神不振、食欲低下、体重不增、生长缓慢等症状。如充分饮水，一般情况正常，无明显体征。 【实验室检查】 1.尿液检查 每日尿量可达4～1OL,色淡，尿比重小于1.005,尿渗透压可低于200mmol/L,尿蛋白、尿糖及有形成分均为阴性。 2．血生化检查 血钠、钾、氯、钙、镁、磷等一般正常,肌酐、尿素氯正常，血渗透压正常或偏高。无条件查血浆渗透压时可以公式推算：渗透压=2×（血钠十血钾）+血糖十血尿素氮，计算单位均用mmol/L。 3.禁水试验 旨在观察患儿在细胞外液渗透压增高时浓缩尿液的能力。患儿自试验前一天晚上7～8时开始禁食，直至试验结束。试验当日晨8时开始禁饮,先排空膀胱,测定体重、采血测血钠及渗透压；然后每小时排尿一次，测尿量、尿渗透压（或尿比重）和体重，直至相邻两次尿渗透压之差连续两次小于30mmol／L，或出现直立性低血压和体位性心动过速，体重下降≥5%或尿渗透压≥800mmol/L，即再次采血测渗透压、血钠。结果：正常儿童禁饮后不出现脱水症状，每小时尿量逐渐减少，尿比重逐渐上升，尿渗透压可达800mmol/L以上，而血钠、血渗透压均正常。尿崩症患者持续排出低渗尿，血清钠和血渗透压分别上升超过l45mmol/L和295mmol/L，体重下降3%～5%。试验过程中必须严密观察，如患儿烦渴加重并出现严重脱水症状需终止试验并给予饮水。 4.加压素试验 禁水试验结束后，皮下注射垂体后叶素5U(或精氨酸加压素0.1U/kg)，然后两小时内多次留尿，测定渗透压。如尿渗透压上升峰值超过给药前的50%，则为完全性中枢性尿崩症；在9%～50%者为部分性尿崩症；肾性尿崩症或精神性多饮或正常人小于9%。 5.血浆AVP测定 血浆AVP水平对于中枢性尿崩症的诊断意义不大，但血浆AVP结合禁水试验有助于部分性中枢性尿崩症和肾性尿崩症的鉴别诊断。正常人血浆AVP为l～5mU/L，尿AVP为l0～60mU/L。尿崩症患者AVP水平低于正常；中枢性尿崩症无论是在基础状态还是在禁水所致高渗状态下血浆AVP浓度均低于正常；肾性尿崩症血浆AVP基础状态可测出或偏高，禁饮后明显升高而尿液不能浓缩；精神性多饮在基础状态时AVP分泌能力正常或减低（病程久、病情严重者，由于长期低渗状态，AVP的分泌可受到抑制），在高渗状态时尿渗透压和血浆AVP水平成比例的升高。 6．影像学检查 选择性进行头颅X线平片、CT或MRI检查，以排除颅内肿瘤，明确病因，指导治疗。 【诊断和鉴别诊断】中枢性尿崩症需与其他原因引起的多饮、多尿相鉴别： 1、高渗性利尿 如糖尿病、肾小管酸中毒等，根据尿比重、尿渗透压及其他临床表现即可鉴别。 2.高钙血症 见于维生素D中毒、甲状旁腺功能亢进症等。 3.低钾血症 见于原发性醛固酮增多症、慢性腹泻、Bartter综合征等。 4．继发性肾性多尿 慢性肾炎、慢性肾盂肾炎等病导致慢性肾功能减退时。 5.原发性肾性尿崩症 为X连锁或常染色体显性遗传疾病，是由于肾小管上皮细胞对AVP无反应所致。发病年龄和症状轻重差异较大，重者生后不久即出现症状，可有多尿、脱水、体重不增、生长障碍、发热、末梢循环衰竭甚至中枢神经系统症状。轻者发病较晚，当患儿禁饮时，可出现高热、末梢循环衰竭、体重迅速下降等症状。禁水、加压素试验均不能提高尿渗透压。 6．精神性多饮 又称精神性烦渴。常有精神因素存在，由于某些原因引起多饮后导致多尿，多为渐进性起病，多饮多尿症状逐渐加重，但夜间饮水较少，通常不会有夜尿或者在夜间因烦渴而醒，且有时症状出现缓解。患儿血钠、血渗透压均处于正常低限，由于患儿分泌AVP能力正常，因此，禁水试验较加压素试验更能使其尿渗透压增高。但有的精神性多饮患儿，因长期烦渴多饮减少了肾髓质张力，在禁水试验中不能将尿液浓缩到最高水平，与部分中枢性尿崩症类似，但在禁水后对外源性ADH没有反应，可以跟部分中枢性尿崩症相鉴别。 【治疗】 l.病因治疗 对有原发病灶的患儿必须针对病因治疗。肿瘤可手术切除。特发性中枢性尿崩症，应检查有无垂体及其他激素缺乏情况。渴感正常的患儿应充分饮水，但若有脱水、高钠血症时应缓慢给水，以免造成脑水肿。 2.药物治疗 (1)鞣酸加压素：即长效尿崩停，为混悬液，用前需稍加温并摇匀，再进行深部肌内注射，开始注射剂量为0.1～0.2ml，作用可维持3～7天，须待多饮多尿症状出现时再给用药，并根据疗效调整剂量。用药期间应注意控制患儿的饮水量，以免发生水中毒。 (2)1-脱氨-8-D精氨酸加压素(DDAVP)：为合成的AVP类似物。喷鼻剂：含量1OOug/ml，用量0.05～0.15ml/d,每日1～2次鼻腔滴入，用前需清洁鼻腔，症状复现时再给下次用药。肌内注射制剂每毫升4ug,每日1～2次,0.2～lug/次。口服片剂：醋酸去氨加压素(弥凝,Minirin)，50～1OOug/次，每日1～2次。DDAVP的副作用很小，偶有引起头痛或腹部不适者。 (3)其他药物： 1)噻嗪类利尿剂：一般用氢氯噻嗪（双氢克尿噻），每日3～4mg/kg，分3次服用。服药过程中应限钠补钾，适用于轻型或部分性尿崩症及肾性尿崩症，长期使用可能会损害肾小管浓缩功能。 2)氯磺丙脲：增强肾脏髓质腺苷环化酶对AVP的反应，每日150mg/m2，1次口服。副作用为低血糖、白细胞减少、肝功能损害、低血钠或水中毒。 3)氯贝丁酯（安妥明）：增加AVP的分泌或加强AVP的作用。每日l5～25mg/kg，分次口服。副作用为胃肠道反应、肝功能损害等。 4）卡马西平：具有使AVP释放的作用，每日10～15mg/kg。副作用为头痛、恶心、疲乏、眩晕、肝损害与白细胞减低。 三、性早熟 性早熟(sexual precocity或precocious puberty)是指女孩在8岁、男弦在9岁以前呈现第二性征的发育异常性疾病。近年研究显示儿童青春发育时间有提前趋势，但我国目前仍沿用以往的标准。 【下丘脑-垂体-性腺轴功能】人体生殖系统的发育和功能维持受下丘脑-垂体-性腺轴( HPGA)的控制。下丘脑以脉冲形式分泌促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)刺激垂体前叶分泌促性腺激素(gonadotropin hormone，Gn)，即黄体生成素(luteinizing hormone，LH)和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)，促进卵巢和睾丸发育，并分泌雌二醇和睾酮。下丘脑的这种GnRH脉冲分泌在新生儿期开始即已存在，但由于受到中枢神经系统的控制以及对性激素的负反馈甚为敏感，GnRH的分泌量甚少。在整个儿童期，血清LH及FSH均较低下，FSH的水平稍高于LH，女孩尤为明显。待至1O岁左右进入青春期后，下丘脑对性激素负反馈作用的敏感度下降，GnRH的分泌脉冲数和分泌峰值在睡眠时逐渐增加，LH和FSH的分泌脉冲峰也随之在晚间增高，特别是LH分泌量的上升高于FSH，这种现象逐渐扩展为全日持续性，使性腺和性器官得一进一步发育，青春期于是开始。 【正常青春发育】青春期是指从第二性征开始发育到性成熟及体格发育完善这一时段，是从少年到成人的过渡时期。这一时期包括体格和体态的发育、生殖器官和性征的发育成熟及行为和心理的改变。青春期开始的年龄取决于下丘脑垂体性腺轴的功能启动的迟早，通常女孩在10～12岁时开始，男孩则在12～14岁时开始，较女孩迟2年。青春期性发育遵循一定的规律，女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，月经来潮，腋毛。整个过程约需1.5～6年，平均4年。在乳房开始发育一年后，身高会急骤增长。而初潮是开始性成熟的标志，并意味着身高快速增长期的结束。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大（睾丸容积超过3ml时即标志青春期开始，达到6ml以上时即可能有遗精现象）、继之阴茎增长增粗、出现阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须等成年男性体态特征，整个过程需5年以上。在第二性征出现时，小儿身高和体重增长加速。 【病因和分类】性早熟按下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)功能是否提前发动分为中枢性（central precocious puberty，CPP或GnRH依赖性、真性、完全性）和外周性(peripheral precocious puberty，PPP或非GnRH依赖性、假性)。 不完全性性早熟（或部分性、变异型青春发育）为中枢性性早熟的变异，是提早或部分性的中枢性发动，包括单纯性乳房早发育( premature thelarche)、肾上腺功能早现( premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche)。 1．中枢性性早熟( central precocious puberty，CPP)亦称真性性早熟，由于下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动，GnRH脉冲分泌，患儿除有第二性征的发育外，还有卵巢或睾丸的发育。性发育的过程和正常青春期发育的顺序一致，只是年龄提前。主要包括继发于中枢神经系统的器质性病变和特发性性早熟。 (l)特发性性早熟(idiopathic precocious puberty)：又称体质性性早熟，无器质性病变，是由于下丘脑对性激素的负反馈的敏感性下降，使促性腺素释放激素过早分泌所致。女性多见，约占女孩CPP的80%～90%。 (2)继发性性早熟：多见于中枢神经系统器质性病变，包括：①肿瘤或占位性病变：下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿；②中枢神经系统感染；③获得性损伤：外伤、术后、放疗或化疗；④先天发育异常：脑积水，视中隔发育不全等。男孩多见，占男孩CPP的25%～90%。 (3)其他疾病：少数未经治疗的原发性甲状腺功能减低症患者可伴发性早熟。 2．外周性性早熟( periphcral precocious puberty)亦称假性性早熟。是非受控于下丘脑-垂体-性腺功能所引起的性早熟，有第二性征发育，性激素水平升高，但下丘脑-垂体-性腺轴不成熟，无性腺的发育。 (1)性腺肿瘤：卵巢颗粒-卵泡膜细胞瘤、黄体瘤、睾丸间质细胞瘤、畸胎瘤等。 (2)肾上腺疾病：肾上腺肿瘤、先天性肾上腺皮质增生症等。 (3)外源性：如含雌激素的药物、食物、化妆品等。 (4)其他疾病：如McCune-Albrighr综合征。 3．部分性性早熟 单纯性乳房早发育、肾上腺功能早现、单纯性阴毛早发育、单纯性早初潮。 【临床表现】性早熟以女孩多见，女孩发生特发性性早熟者约为男孩的9倍；而男孩性早熟患者中中枢神经系统异常（如肿瘤）的发生率较高。 中枢性性早熟的临床特征是提前出现的性征发育与正常青春期发育程序相似，但临床表现差异较大。在青春期前的各个年龄组都可以发生，症状发展快慢不一，有些可在性发育至一定程度后停顿一段时期再发育，亦有的症状消退后再出现发育现象。在性发育的过程中，男孩和女孩皆有身高和体重过快的增长和骨骼成熟加速。早期患儿身高较同龄儿童高，但由于骨骼的过快增长可使骨骺融合较早，成年后身高反而较矮小。性发育明显超前于生理年龄有可能导致相应的社会、心理和行为问题。在青春期成熟后，患儿除身高矮于一般群体外，其余均正常。 外周性性早熟的性发育过程与上述规律迥异。男孩性早熟应注意睾丸的大小。若睾丸>3ml，提示中枢性性早熟；如果睾丸未增大，但男性化进行性发展，则提示外周性性早熟，其雄性激素可能来自肾上腺等部位。 颅内肿瘤所致性早熟在病程中常仅有性早熟表现，后期始见颅压增高、视野缺损等定位征象，需加以警惕。 【实验室检查】 1．GnRH刺激试验 亦称黄体生成素释放激素(LHRH)刺激试验。一般采用静脉注射GnRH，按2.5ug/kg或1OOug/m2（最大剂量为1OOUg）,于注射前（基础值）和注射后30、60、90及120分钟分别采血测定血清LH和FSH。当LH峰值>12U/L（女），或>25U/L（男）；或LH／FSH峰值>0.6～1.O，可以认为其性腺轴功能已经启动。 2．骨龄测定 根据手和腕部X线片评定骨龄，判断骨髂发育是否超前。性早熟患儿一般骨龄超过实际年龄。 3．B超检查 选择盆腔B超检查女孩卵巢、子宫的发育情况；男孩注意睾丸、肾上腺皮质等部位。若盆腔B超显示卵巢内可见多个直径≥4mm的卵泡，则为性早熟；若发现单个直径>9mm的卵泡，则多为囊肿；若卵巢不大而子宫长度>3.5cm并见内膜增厚则多为外源性雌激素作用。 4．CT或MRI检查 怀疑颅内肿瘤或肾上腺疾病所致者，应进行头颅或腹部CT或MRI检查。 5．其他检查 根据患儿的临床表现可进一步选择其他检查,如怀疑甲状腺功能低下可测定T3、T4、TSH；性腺肿瘤时睾酮或雌二醇浓度增高；先天性肾上腺皮质增生症患儿血17-羟孕酮(17-OHP)和尿17-酮类固醇(17-KS)明显增高。 【诊断和鉴别诊断】性早熟的诊断包括3个步骤，首先要确定是否为性早熟；其次是判断性早熟属于中枢性或外周性；第三是寻找原发病因。特发性性早熟的诊断过程主要是排除其他原因所致的性早熟，特别是与中枢神经系统、肾上腺、性腺、肝脏的肿瘤鉴别。女孩特发性性早熟，要注意与以下疾病鉴别： 1.单纯乳房早发育 是女孩不完全性性早熟的表现。起病年龄小，常小于2岁，乳腺仅轻度发育，且常呈现周期性变化。这类患儿不伴有生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道流血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高，GnRH刺激试验中FSH峰值明显增高，但LH升高不明显（多数<5U/L），且FSH /LH>l。由于部分患者可逐步演变为真性性早熟，故此类患儿应注意追踪检查。 2．外周性性早熟 多见于误服含雌激素的药物、食物或接触含雌激素的化妆品，女孩常有不规则阴道流血，且与乳房发育不相称，乳头、乳晕着色加深。女孩单纯出现阴道流血时，应注意排除阴道感染、异物或肿瘤等。对男孩出现性发育征象而睾丸容积仍与其年龄相称者，应考虑先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺肿瘤。单侧睾丸增大者需除外性腺肿瘤。 3. McCune-Albright综合征 多为女性，是由于Gs基因缺陷所致。患儿除性早熟征象外，尚伴有皮肤咖啡色素斑和骨纤维发育不良，偶见卵巢囊肿。少数患儿可能同时伴有甲状腺功能亢进或Cushing综合征。其性发育过程与特发性性早熟不同，常先有阴道流血，而后才有乳房发育等其他性征出现。 4．原发性甲状腺功能减低伴性早熟 仅见于少数未经治疗的原发性甲状腺功能减低。多见于女孩，其发病机制可能和下丘脑-垂体-性腺轴调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌催乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。临床除甲低症状外，同时出现性早熟的表现，如女弦出现乳房增大、泌乳和阴道流血等。由于TRH不影响肾上腺皮质功能，故患儿不出现或极少出现阴毛或腋毛发育。早期给予甲状腺素替代治疗而使甲低症状缓解或控制后，性早熟症状即逐渐消失。 【治疗】本病治疗依病因而定，中枢性性早熟的治疗目的：①抑制或减慢性发育，特别是阻止女孩过早月经来潮；②抑制骨骼成熟，改善成人期最终身高；③预防与性发育有关的精神社会问题。 1.病因治疗 肿瘤引起者应手术摘除或进行化疗、放疗；甲状腺功能低下所致者给予甲状腺素制剂纠正甲状腺功能；先天性肾上腺皮质增生症患者可采用皮质醇类激素治疗。 2．药物治疗 促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)。天然的GnRH为10个氨基酸多肽，目前常用的几种GnRHa都是将分子中第6个氨基酸，即甘氨酸换成D-丝氧酸、D-组氧酸或D-亮氧酸而成的长效合成激素。其作用是通过下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少,从而控制性发育，延迟骨骼成熟，最终改善成人期身高。 目前应用的缓释剂主要有曲普瑞林(triptorelin）和亮丙瑞林(leuprorelin)，前者为天然GnRH十肽的第6位氨基酸L-甘氨酸被D-色氨酸替代，后者则被D-亮氨酸替代。 国内推荐剂量：80～1OOug/kg,或通常应用每次3.75mg，每4周肌内注射1次。目前建议GnRHa应用至患者骨龄12岁。近年对开始GnRHa治疗较晚或预测成年身高显著低于遗传靶身高，以及应用GnRHa后生长速率明显减慢的患者同时应用重组人生长激素,可 改善终身高。 GnRHa治疗特发性性早熟常见的副作用主要为注射部位局部反应如红斑、硬化、水疱、无菌性水肿以及首次应用可能出现阴道分泌物增多或阴道出血等。远期观察资科显示其对患者以后的生殖功能、体块指数和骨密度等无显著影响。
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