一、糖代谢障碍 糖原累积病 糖原累积病(glycogen storage disease, GSD)是一类糖代谢障碍性遗传病。由于糖原分解或合成过程中各种酶缺乏，以致糖原（正常或异常结构）累积在肝脏、肌肉、心脏、肾脏等组织而造成一系列的临床症状。糖原合成主要通过四个环节：葡萄糖磷酸化；尿苷二磷酸葡萄糖生成，α-1,4糖苷键； α-1,6糖苷键。糖原分解是糖原在磷酸化酶作用下，将α-1,4糖苷键分解生成1-磷酸葡萄糖，再由脱支酶作用，将， α-1,6糖苷键水解生成游离的葡萄糖。缺乏糖原代谢有关的酶，糖原合成或分解则发生障碍，导致糖原沉积于组织中而致病。根据酶缺陷和受累组织，GSD可分为11型。其中I、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主，Ⅱ、V、Ⅶ型以肌肉组织受损为主，以I型GSD最为多见。除Ⅷ、Ⅸ型为X连锁隐性遗传外，其他为常染色体隐性遗传。发病率约为l/20 000～1/25 000。I型糖原累积病是由于肝、肾等组织中葡萄糖-6-磷酸酶活牲缺陷所造成，是糖原累积病中最为多见者，约占总数的25%。 糖是主要的供能物质，人体所需能量的50%～70%来自糖。糖原是动物体内糖的储存形式，广泛存在于各种组织的细胞内，尤以心、肝、肌肉为主。正常肝和肌肉分别含有约4%和2%的糖原，肝糖原的含量<70mg/g组织，肌糖原的含量<15mg/g组织。肝糖原是血糖的重要来源，肌糖原可供肌肉收缩的急需。 正常情况下，葡萄糖-6-磷酸酶分解葡萄糖占肝糖原分解所得葡萄糖的90%，在维持血糖稳定方面起主导作用。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏时，糖原的分解过程发生障碍，致使过多的糖原贮积在肝、肾中，不仅导致其体积明显增大，而且其功能也受到损害。正常人在血糖过低时，胰高糖素分泌随即增高以促进肝糖原分解和葡萄糖异生过程，生成葡萄糖使血糖保持稳定。I型GSD患儿则由于葡萄糖-6-磷酸酶的缺陷，6-磷酸葡萄糖不能进一步水解成葡萄糖，因此由低血糖刺激分泌的胰高糖素不仅不能提高血糖浓度，却使大量糖原分解所产生的部分6-磷酸葡萄糖进入糖酵解途径；同时，由于6-磷酸葡萄糖的累积，大部分1-磷酸葡萄糖又重新再合成糖原；而低血糖又不断导致组织蛋白分解，向肝脏输送葡萄糖异生原料，这些异常代谢都加速了肝糖原的合成。糖代谢异常同时还造成了脂肪代谢紊乱，亢进的葡萄糖异生和糖酵解过程不仅使血中丙酮酸和乳酸含量增高导致酸中毒，还生成了大量乙酰辅酶A，为脂肪酸和胆固醇的合成提供了原料；同时还产生了合成脂肪和胆固醇所必需的还原型辅酶I（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADH）和还原型辅酶Ⅱ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH)。此外，低血糖还使胰岛素水平降低，促进外周脂肪组织分解，使游离脂肪酸水平增高。这些代谢改变最终造成了甘油三酯和胆固醇等脂质合成旺盛，临床表现为高脂血症和肝脂肪变性。 I型GSD常伴有高尿酸血症，这是由于患儿嘌呤合成代谢亢进所致。6-磷酸葡萄糖的累积促进了磷酸戊糖旁路代谢，生成了过量的5-磷酸核糖，进而合成磷酸核糖焦磷酸，再在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸氨基转移酶的作用下转化成为1-氨基-5-磷酸核糖苷，从而促进嘌呤代谢并使其终末代谢产物尿酸增加。 【临床表现】 临床表现轻重不一，大多数起病隐袭，婴儿期除肝大外，其他表现往往不典型。重症：在新生儿期发病，表现为严重低血糖（出汗、苍白，甚至抽搐、昏迷，多在空腹或饥饿状态下出现，血糖最低可至0.5mmol/L）、酸中毒、呼吸困难、肝大。轻症：婴幼儿期发病，常因生长迟缓、腹部臌胀等就诊。 主要的临床表现有： 1.生长发育落后 由于慢性乳酸酸中毒和长期胰岛素/胰高糖素比例失常以及肝脏损害，使蛋白分解过度、合成障碍及生长介质降低，患儿身材矮小，骨龄落后，骨质疏松，但身体各部比例和智能正常。向心性肥胖，皮下脂肪堆积，可有脂肪泻。 2．腹部臌胀 肝脏持续增大而坚实，常占据右腹的大部，表面光滑，无触痛，不伴黄疸或脾增大，少数可有肝功能不全表现，如GPT增高、低蛋白血症。 3．肾脏肿大 一般不引起临床症状。常因肝大不易触及，但在X线下可见其增大的阴影。肾功能检查一般正常，但严重患儿可有肾小球滤过率下降，肾小管功能障碍，出现肾小管酸中毒的临床表现。 4．饥饿性低血糖 患儿时有低血糖发作和腹泻发生。少数幼婴在重症低血糖时尚可伴发惊厥，但亦有血糖降至0.56mmol/L(lOmg/dl)以下而无明显症状者。随着年龄的长，低血糖发作次数可减少。 5．其他 肌肉松弛，四肢伸侧皮下常可见黄色瘤。由于血小板功能不良，患儿常有鼻出血等出血倾向。青春期发育延迟。高脂血症使视网膜脂质沉积，眼底可有多发性双侧黄斑周围病变。长期的慢性病变可影响铁剂吸收而导致缺铁性贫血等。 【实验室检查】 1.血生化 血糖降低、血乳酸升高、血脂升高、尿酸升高。 2.血小板功能降低，黏附率、聚集功能低下。 3.肝功能多数正常，少数异常。 4．B超 肝、肾大，可见肝脏有单个或多个腺瘤。几乎所有GSD-I型女性患者用B超检查都可发现多发卵巢囊肿，但是临床上无多发性卵巢囊肿的症状。 5.X线 骨质疏松、肾脏大． 6.CT少数病程较长的患儿肝脏可有单个或多个腺瘤。 7.基因诊断 随着分子基因水平分析的应用，基因突变有了比较高的检测率。基因诊断更适于患者家族中无症状的杂合子诊断。 【诊断和鉴别诊断】饥饿性低血糖伴肝大、高脂血症、乳酸酸中毒为诊断本病的线索。糖代谢功能试验有助于本病的诊断：如糖耐量试验中因患儿胰岛素分泌不足，呈现典型糖尿病特征；胰高糖素或肾上腺素试验亦不能使患儿血糖明显上升，且注射胰高糖素后，血乳酸明显增高；由于患儿不能使半乳糖或果糖转化为葡萄糖，因此在半乳糖或果糖耐量试验中血葡萄糖水平不升高。 1．糖耐量试验 试验当日O时起禁食，清晨口服葡萄糖2.5g/kg，每克加水2.5ml,3～5分钟服完，测0、30、60、90、120分钟的血糖和乳酸。大部分患儿糖耐量受损，乳酸峰值比基础值明显升高。 2．胰高糖素试验 肌内注射胰高糖素20t./g/kg，于0、15.30.45.60、90.120分钟测血糖和血乳酸。正常血糖升高>35mg/dl；患儿血糖不升高或升高但低于正常。部分患儿乳酸水平增高。 3．肾上腺素试验 皮下注射0. 1%肾上腺素0.Olml／kg，于0、10、30、60、90.120分钟测血糖。在餐后1～3小时进行胰高糖素或肾上腺素试验可使患儿血糖上升，但在饥饿14小时后进行试验则无效应。 4．半乳糖试验 口服半乳糖2g/kg，测0、30、60.90.120分钟的血糖和血乳酸。由于患儿不台邑使半乳糖和果糖转化为葡萄糖，因此，半乳糖和果糖耐量试验中血葡萄糖水平不升高，血乳酸升高。 糖代谢功能试验虽有避免作肝组织活体检查的优点，但本病患儿对此类试验反应的个体变异较大。故肝组织的糖原定量和葡萄糖-6磷酸酶活性测定是确诊本病的依据。 家庭中若有本病患者，其每胎的发病率为25%。产前明确诊断便于早期终止妊娠，达到优生的目的。可以通过羊水细胞或绒毛细胞测定相应的酶活性，但酶学方法检测技术比较困难，而且GSD-Ⅰ型在羊水细胞中G-6-P并不表现有酶缺陷，因此，应用酶学作产前诊断不是很好的办法。 分子生物学检测：应用PCR结合DNA序列分析或ASO杂交方法能正确地鉴定88%GSD-Ⅰ型患者携带的突变等位基因。 【治疗】本病的病理生理基础是在空腹低血糖时，由于胰高糖素的代偿分泌促进了肝糖原分解，导致了患儿体内6-磷酸葡萄糖累积和由此生成过量的乳酸、三酸甘油酯和胆固醇等一系列病理生化过程。因此，维持正常血糖水平可阻断这种异常的生化过程，减轻临床 症状。 1．饮食治疗 少量多餐，高糖饮食。饮食中蛋白质含量不宜过多，脂肪应少，以高碳水化合物为主。 2．目前多采用生玉米淀粉口服，减少低血糖发作。 生玉米淀粉：1.75 ～2g/kg，以冷开水调服，每4～6小时一次替代治疗。目的：使血糖控制在正常范围的高限(4.3～5.5mmol/L)，尿乳酸的水平在正常范围内(<0.06mol/mol肌酐)。玉米淀粉是一种葡萄糖的多聚体，口服后在肠道缓慢消化，逐渐释放出葡萄糖，血糖便能维持在正常水平，肝脏不再增大，身高增长加快。玉米淀粉必须用冷水调服，不可煮沸或用开水冲服，因为在加热状态下，玉米淀粉颗粒呈分解状态，极易被淀粉酶水解而不能达到维持血糖恒定的目的。 饮食中注意：碳水化合物约占60%；尽可能减少半乳糖和乳糖，因为两者不能被有效利用来维持血糖；高蛋白饮食对纠正低血糖无特殊意义，因为患者从氨基酸转变为葡萄糖的能力有限。 3．其他治疗方法 (1)肝细胞或肝移植：如果患者存在难以控制的低血糖或肝衰竭或肝腺瘤，可行肝细胞或肝移植。如合并肾衰竭可行肝、肾联合移植。 (2)骨髓移植也成功应用于Ib型患儿中。 (3)酶替代治疗：近几年利用重组人α-葡糖苷酶治疗晚发型Pompe病获得成功。 【预后】 未经正确治疗的本病患儿因低血糖和酸中毒发作频繁，常有体格和智能发育障碍。伴有高尿酸血症的患者常在青春期并发痛风。患者在成年期的心血管疾病、胰腺炎和肝脏腺瘤（或腺癌）的发生率高于正常人群，少数患者可并发进行性肾小球硬化症。 黏 多 糖 病 黏多糖病( mucopolysaccharidosis, MPS)是一组由于酶缺陷造成的酸性黏多糖不能完全降解的溶酶体累积病。黏多糖是结缔组织细胞间的主要成分，广泛存在于各种组织内。重要的黏多糖有：硫酸皮肤素( dermatan sulfate, DS)、硫酸类肝素(heparan sulfate，HS)、硫酸角质素( keratan sulfate,KS)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate,CS)和透明质酸( hyaluronic acid, HA)等。已知有10种溶酶体酶参与黏多糖的降解过程，其中任何一种酶的缺陷均会造成酸性黏多糖分解障碍而聚集在体内，并自尿中排出。患儿缺陷酶的活性仅及正常人的1%-10%。根据酶的缺陷，本病可分为8型，除Ⅱ型为X连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病。Ⅰ（H)型最常见，为α-左旋艾杜糖醛酸酶缺陷引起。患者实质和间质细胞内有黏多糖沉积。在中枢神经系统及周围神经节神经细胞内、视网膜细胞层、肝脏的库普弗细胞及实质细胞、嗜酸性粒细胞内均有粗大深紫色颗粒。少数病例可因黏多糖沉积于脑脊髓膜上而引起脑脊液循环梗阻，发生脑积水；或因大脑萎缩而致脑室扩大。 【临床表现】 各型MPS的病程都是进行性的，病变常累及多器官，有相似的临床表现，大都在1周岁左右发病。但各型的病情轻重不一，且有各自的临床特征。IH型在临床上最为多见，症状典型，预后甚差，常在10岁以前死亡。 1．体格发育障碍 患儿大多在周岁以后呈现生长落后，身材矮小并具有特殊面容：头大呈舟状，面部丑陋，前额和双颧突出，毛发多而发际低，眼裂小、眼距宽，鼻梁低平、鼻翼肥大、鼻孔大，下颌小、唇厚外翻、舌大外突等。上述症状以ⅠH型出现最早，最为严重，也最典型。Ⅵ、Ⅶ型与IH型类似，Ⅱ、Ⅲ型较轻，Ⅳ型面部大致如正常人。 关节进行性畸变，脊柱后凸或侧凸，常见鸡胸、驼背、膝外翻或内翻以及手足屈曲、外翻畸形、爪形手等改变。IS型骨骼病变极轻，通常不影响身高。Ⅳ型骨骼病变最严重，患儿椎骨发育不良而呈扁平，表现为身短、鸡胸、肋下缘外突和脊柱极度后侧凸，膝外翻严重，因第2颈椎齿状突发育欠佳和关节韧带松弛而常发生寰椎半脱位。 2．智能障碍 精神神经发育在周岁后逐渐迟缓，表现为反应迟钝、语言落后、表情呆板等，常进行性加重，以IH型最常见，Ⅲ型最为严重，但IS、Ⅳ和Ⅵ型患儿大都智能正常。 3．眼部病变 大部分患儿在周岁左右即出现角膜混浊，Ⅱ、Ⅳ型的发生时间稍晚且较轻。因角膜基质中的黏多糖以KS和DS为主，而Ⅲ型酶缺陷仅导致HS降解障碍，故无角膜病变。IS、Ⅱ和Ⅲ型可能有视网膜色素改变，I S型最严重，可并发青光眼，甚至失明。 4．肝脾大 由于黏乡糖在各器官的贮积，可出现腹部膨隆、肝脾大，而肝功能正常。 5．其他 常见耳聋、心瓣膜损伤、动脉硬化，还有皮肤水肿、增厚、粗糙等。随着病情进展，可发生肺功能不全、颈神经压迫症状和交通性脑积水等继发病变。 【诊断和鉴别诊断】 本病患儿的临床表现大同小异，根据临床特征和X线检查可提示本病。尿筛查和黏多糖定性可以诊断，但确诊则需进行酶活性测定。 1．骨骼X线检查 骨质普遍疏松且有特殊形态改变：颅骨增大，蝶鞍浅长；脊柱后、侧凸，椎体呈楔形，胸、腰椎体前下缘呈鱼唇样前突；肋骨的脊柱端细小而胸骨端变宽，呈飘带状；尺、桡骨粗短，掌骨基底变窄，指骨远端窄圆。 2．尿液黏多糖检测 尿液的黏多糖定性、定量检查。甲苯胺蓝呈色法为本病的筛查试验，亦可用醋酸纤维薄膜电泳来区分尿中排出的黏多糖类型，协助分型。 3．酶学分析 各型MPS的确切诊断都应依据酶活性测定为准，可以采用外周血白细胞、血清或培养成纤维细胞进行。 本病应与佝偻病。先天性甲状腺功能减低症，骨、软骨发育不良和粘脂病等相鉴别。 【治疗及预后】 1．酶替代治疗 近几年来，酶替代治疗在黏多糖Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ型中已经取得成功。通过酶替代治疗患儿尿中黏多糖明显减少，肝脾明显缩小，生长发育速度如快，关节活动能力提高。 2．骨髓移植 骨髓移植可改善部分临床症状。黏多糖IH型经骨髓移植后，智力改善，末梢组织的黏多糖消失，角膜清亮，肝脾缩小，上肢关节的活动性好转，但不能改变Hurler综合征骨骼异常的自然病程，对于已经形成的骨骼畸形无改善。 3．造血干细胞移植、脐血移植 早期造血干细胞移植、脐血移植可使Hurler综合征患者病情停止恶化，延长寿命。 4．基因治疗尚在动物试验阶段。 半 乳 糖 血 症 半乳糖血症( galactosemia)是由于半乳糖代谢途径中酶的缺陷所造成的遗传代谢病，其发病率约为1/40 000。依据酶的缺陷不同分为3型，均为常染色体隐性遗传病，临床表现为黄疸、肝脾大、低血糖和肝功能异常。其中以半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏最为多见，在新生儿中发病率为1/10000～1/30000，且病情严重。 食物中的半乳糖主要来自奶类所含的乳糖。哺乳婴儿所需能量的20%由乳类中的乳糖提供。正常情况下，乳糖进入肠道后即被水解成半乳糖和葡萄糖经肠黏膜吸收。半乳糖被吸收后在肝细胞内先后经半乳糖激酶（galactokinase, GALK）、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(galactose-l-phosphate uridyltransferase, GALT)和尿苷二磷酸半乳糖表异构酶（uridine diphosphate galactose-4-epimcrase, GAIE）的作用，最终生成1-磷酸葡萄糖进入葡萄糖代谢途径。人体肝脏将半乳糖转化为葡萄糖的能力很强，摄人血中的半乳糖在半小时内即有50%被转化。 （一）半乳糖-I-磷酸尿苷酰转移酶缺乏性半乳糖血症（半乳糖血症I型或典型的半乳糖血症） 【发病机制】 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶( GLAT)的编码基因位于9p13，其缺陷导致半乳糖、半乳糖-1-磷酸和半乳糖代谢旁路生成的半乳糖醇等在各种组织中积累。1-磷酸半乳糖具细胞毒性，对糖代谢途径中的多种酶有抑制作用，特别是葡萄糖磷酸变位酶的作用被阻抑后不能使1-磷酸葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，阻断了糖原分解过程；高浓度的1-磷酸半乳糖还抑制葡萄糖异生过程，因而在临床上呈现低血糖症状。半乳糖进入晶体后即被醛糖还原酶(aldose reductase)还原成为半乳糖醇，沉积在晶体中造成晶体内渗透压增高、含水量增加、氨基酸转运和蛋白合成降低等代谢异常，最终形成白内障。本型患儿的肝、肾、脑等组织中都有大量1-磷酸半乳糖和半乳糖醇存积，这类异常代谢产物改变了组织细胞的渗透压摩尔浓度和其能量代谢过程，致使这些器官功能受损。其详细机制尚不完全清楚。 【病理】 患儿在出生后数周内即可有弥漫性肝细胞脂肪变性和胆汁淤积，随着病情进展，很快出现纤维化和肝硬化改变。除晶体白内障形成外，脑、肾等其他组织病理改变较轻。 【临床表现】 典型的本病患儿在围生期即发病，常在喂给乳类后数日即出现呕吐、拒食、体重不增和嗜睡等症状，继而呈现黄疸和肝大。若不能及时诊断而继续喂给乳类，将导致病情进一步恶化，在2～5周内发生腹水、肝功能衰竭、出血等终末期症状。如用裂隙灯检查，在发病早期即可发现晶体白内障形成。约30%-50%患儿在病程第1周左右并发大肠杆菌败血症，使病情更加严重。未经及时诊断和治疔的患儿大多在新生儿期内夭折。少数患儿症状可较轻微，仅在进食乳类后出现轻度的消化道症状，但如继续使用乳类食物则在幼婴期逐渐呈现生长迟缓、智能发育落后、肝硬化和白内障等征象。 【诊断】早期正确诊断对预后极其重要。 1．新生儿期筛查 通过对新生儿进行群体筛查不仅可以达到早期诊断和治疗的目的，还可为遗传咨询和计划生育提供资料。以往大多数筛查中心都选用两种方法：①Beutler试验：用于检测血滴纸片的半乳糖-1-磷酸尿酰转移酶活性，其缺点是假阳性率过高；②Paigen试验：用于检测血滴纸片半乳糖和半乳糖-1-磷酸的半定量方法，优点是很少假阳性，并且3种酶缺陷都可被检出。 目前已建立应用串联质谱仪(tandem MS)进行新生儿筛查的方法。 2．尿液气相色谱-质谱(GC-MS)或串联质谱(tandem MS)分析 对疑似患儿进行尿液GC-MS.tandem MS分析。半乳糖血症患儿尿半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸明显增高。 3．酶学诊断 外周血红、白细胞、皮肤成纤维细胞或肝活体组织检查等均可供测定酶活性之用，以红细胞最为方便。 4．其他 常规检查肝功能、凝血机制、血糖、血氨、血电解质、血气等。 【治疗】 诊断 一旦明确，应立即治疗。主要是饮食疗法，本病患儿终生禁食含半乳糖成分的食物。开始治疗的年龄越小，效果越好。 明确诊断后，立即停用乳类，改用豆浆、米粉等喂养，并适当补充钙剂，辅以不含半乳糖的果汁、疏菜汁以补充维生素。4个月以上添加优质蛋白质如鸡蛋黄、肉松和鱼等营养必需物质。豆浆中虽含有能分解出半乳糖的密三糖( raffinose)和水苏糖(stachyose)，但不能被人体肠道吸收，故无碍于治疗。通常在限制乳类3～4天后即可见临床症状改善，肝功能在1周后好转。患儿开始摄食辅食后，必须避免一切可能含有奶类的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜如西瓜、西红柿等。 支持对症治疗：低血糖时静脉输给葡萄糖；腹泻严重情况下及时补充电解质和水；对合并败血症的患儿应采用适当的抗生素并给予积极支持治疗。 【预后】 患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但在成年后多数出现学习障碍、语言困难或行为异常等问题。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。 （二）半乳糖激酶缺乏性半乳糖血症（半乳糖血症Ⅱ型） 半乳糖激酶的编码基因位于17q24，其突变较为少见。本病患儿体内无半乳糖-1-磷酸累积，因此无肝、脑损害；但大量半乳糖在晶体内被醛糖还原酶转化为半乳糖醇后即会导致白内障。另外患儿发病比较早，容易出现智力障碍，尿半乳糖明显增加，故患者应早期终生免摄人含乳糖的食物。 （三）尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶缺乏性半乳糖血症（半乳糖血症Ⅲ型） 本型罕见，尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶的编码基因位于1p36-p35。其常见的临床表现是严重的黄疸、肝脏明显增大，以及严重的智力、生长发育障碍。根据酶缺乏累及组织的不同可以分为两种亚型：大多数患儿为红、白细胞内表异构酶缺乏和半乳糖-1-磷酸含量增高，但成纤维细胞和肝脏中酶活力正常，故患儿不呈现任何症状，生长发育亦正常；另有少数患儿酶缺陷累及多种组织器官，临床表现酷似转移酶缺乏性半乳糖血症，但红细胞内转移酶活性正常而半乳糖-1-磷酸增高可资鉴别。本型在治疗过程中应定期监测红细胞内半乳糖-l-磷酸。 二、氨基酸代谢障碍 苯 丙 酮 尿 症 苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷，使体内各组织不能将苯丙氨酸羟化为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其代谢物蓄积体内，引起一系列的功能异常，患儿尿中排出大量苯丙酮酸等代谢产物。本病是一种较常见的氨基酸代谢病，为常染色体隐性遗传，发病率随种族而异，约为1/6000～1/25000，我国的发病率总体约为1/11OOO，各地报道不一，北方高于南方。 【病因】 苯丙氨酸是必需氨基酸，不能在体内合成。食入的苯丙氨酸一部分用于体内蛋白的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase, PAH)的作用转变为酪氨酸。编码苯丙氨酸羟化酶的基因位于12q24.1。迄今已经发现400余种PAH基因突变，包括缺失、错义突变、无义突变、同义突变等，中国人群中已报道70种以上基因突变。在苯丙氨酸羟化作用过程中除了PAH外，还必须有辅酶四氢生物蝶呤( tetrahydrobiopterin，BH4)的参与，人体内的BH4来源于鸟苷三磷酸(GTP)，在其合成和再生途径中必须经过鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP cyclohydrolase I，GTP-CH)、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase, 6-PTPS）和二氢生物蝶呤还原酶(dihydropteridine reductase, DHPR)的催化。PAH、GTP-CH、DHPR等3种酶的编码基因分别定位于12q24.1、14q11、4p15. l-p16.1；6-PTPS的编码基因位于llq22.3。上述任一编码基因的突变都有可能造成相关酶的活力缺陷，致使体内苯丙氨酸发生异常累积。 本病按酶缺陷不同可大致分为典型和BH4缺乏型两种。 1．典型PKU 是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸。因此，苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极高，同时产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸等旁路代谢产物自尿中排出，高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致脑细胞损伤。此外，因酪氨酸来源减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足。绝大多数本病患儿为典型PKU。 2．四氢生物蝶呤( tetrahydrobiopterin, BH4)缺乏型 是由鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-PTPS）或二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)等酶缺乏所致。BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的共同的辅酶，BH4缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要神经递质的合成受阻，加重了神经系统的功能损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。新生儿筛查中发现的高苯丙氨酸血症患者中约10%-15%为BH4缺乏症。 【临床表现】 患儿出生时正常，一般在3～6个月时开始出现症状，1岁时症状明显。 1．神经系统 以智能发育落后为主，可有表情呆滞、行为异常、多动、肌痉挛或癫痫小发作，少数肌张力增高或腱反射亢进。BH4缺乏型神经系统症状出现早且重，常见肌张力减低、嗜睡或惊厥、智能落后明显。 2．外貌 出生时毛发色泽正常，生后数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅，皮肤湿疹常见。 3．尿和汗液中有大量苯乙酸排出，有鼠尿臭味。 【诊断和鉴别诊断】 本病是少数可治性遗传代谢病之一，早朝诊断和治疗可避免神经系统不可逆损伤。在典型症状出现后，临床诊断并不困难，但已失去预防脑损伤的机会，故应强调症状前诊断。因早期不出现症状，因此需借助实验室检测。 1．新生儿筛查 新生儿在开始喂奶2～3日后，针刺足跟采集外周血，滴在专用滤纸上晾干后寄至筛查中心检测。如苯丙氨酸浓度大于切割值，需行进一步检查和确诊。以往采用枯草杆菌抑制试验( Guthrie bacterial inhibition assay, BIA)半定量测定血苯丙氨酸浓度。现多采用荧光定量分析，部分国家和地区开始采用串联质谱(tandem MS)技术进行筛查，使筛查效率大大提高，假阳性率降低。正常新生儿血苯丙氨酸浓度低于120umol/L)(2mg/dl)；经典型PKU>1200umol/L(20mg/dl)。 2．尿中苯丙酮酸及其代谢产物的筛查 尿三氯化铁试验和2,4-二硝基苯肼试验，仅用于较大儿童临床初步筛查。 3．血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析 为本病提供生化诊断依据，且可与其他代谢缺陷病鉴别。患者尿中可检测到大量苯丙氨酸代谢产物。 4．尿蝶呤分析 鉴别各型PKU。用高压液相层析(HPLC)测定尿液中新蝶呤(neopterin,N)和生物蝶呤(biopterin, B)的含量。①PAH缺乏：蝶呤总排出量增高，新蝶呤和生物蝶呤的比值正常；②DHPR缺乏：蝶呤总排出量增高，四氢生物蝶呤减少；③6-PTPS缺乏：新蝶呤和生物蝶呤的比值增高，新蝶呤排出量增加；④GPT-CH缺乏：蝶呤总排出量减少。 5．酶学检查 PAH仅存在于肝细胞中，其活性检测比较困难。DHPR、6-PTPS、GTPCH的活性可采用外周血细胞测定。 6．DNA分析 目前对PAH、6-PTPS、DHPR缺陷均可用DNA分析进行基因突变检测和诊断，并可进行产前诊断。 7．BH4负荷试验(BH4 loading test)明确为高苯丙氨酸血症后，需进行严格的BH4缺乏症筛查。 一般在试验前2天暂停饮食治疗。试验当天口服BH4 20mg/kg，服前及服后2.4.6、8.24小时测定血苯丙氨酸浓度。血液中苯丙氨酸的浓度在口服BH4 (20mg/kg)4～8小时后降至正常，表示对BH4有反应；若苯丙氨酸完全无降低现象，即表示对BH4无反应；或24小时后血苯丙氨酸浓度下降30%以上为BH4反应性，下降IO%～29%为部分反 应性。 经过以上评估和检验，若血中苯丙氨酸升高，但酪氨酸正常或偏低，且尿中有苯丙酮类异常代谢产物时，可以推断为PKU的患者，并可进一步鉴别PKU的类型。如下： 典型PKU:B%正常或偏高，BH4的口服负荷试验无反应，DHPR活性正常。B%指生物蝶呤所占之比例，B%=[B/(B+N)]×IOO%(B：生物蝶呤含量，N：新蝶呤含量)。 GTPCH缺乏型PKU: B%正常，但是N及B之含量很低，BH4的口服负荷试验有反应，DHPR活性正常。 6-PTPS或SR缺乏型PKU:B%<5%，BH4的口服负荷试验有反应，DHPR活性正常。 DHPR缺乏型PKU:B%>80%,BH4的口服负荷试验部分有反应，DHPR活性很低。 PCD缺乏型PKU：尿液HPLC分析可检出大量7-生物蝶呤（7-biopterin）. 【治疗和预后】 治疗的关键是减少苯丙氨酸的摄人。诊断一经确立，应立即予以积极治疗。 1．低苯丙氨酸饮食 饮食治疗的原则是使苯丙氨酸的摄人量既能保证生长和代谢的最低需要，又要避免血中含量过高。饮食治疗对象包括：典型PKU和血苯丙氨酸浓度持续超过360umol/L(6mg/dl)者。对于血苯丙氨酸浓度在120～360umol/L(2～6mg/dl)者，目前不主张饮食限制。 婴儿应主要给予低苯丙氨酸奶粉，待血苯丙氨酸浓度降至理想范围时可逐渐添加天然食品，因母乳中苯丙氨酸含量仅为牛奶的1/3，故为首选；幼儿以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白饮食为主。每日苯丙氨酸按30～50mg/kg供给，维持血苯丙氨酸浓度在120～360umol／L(2～6mg/dl)为宜。 开始治疗的理想时间是出生后1周内。血苯丙氨酸浓度大于600umol/L(lOmg/dl)时，即应开始饮食治疗。若血苯丙氨酸浓度在420～600umol/L(7～lOmg/dl)连续几天时，也应开始饮食治疗。低苯丙氨酸饮食治疗至少应持续到青春期，但终生治疗对患者更为有益。女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，血苯丙氨酸浓度应控制在300umol/L以下直至分娩，以免母体高苯丙氨酸血症影响胎儿。 由于饮食中完全缺乏苯丙氨酸亦会导致神经系统损害，因此每日应适量供给，以维持其血浓度。在饮食治疗的同时必须监测血苯丙氨酸的浓度。1岁以内每周1次；1～12岁每月2次；12岁后每月1次；孕期每周2次。对于苯丙氨酸的浓度尚无国际统一的标准。不同年龄患者推荐的血苯丙氨酸浓度控制范围见表下表： 不同年龄患者推荐血苯丙氨酸浓度控制范围
年龄（岁） 血苯丙氯酸尝试（umol/L） 年龄（岁） 血苯丙氯酸尝试（umol/L） 0～3 120～240 12～16 180～600 3～9 180～360 >16 180～900 9～12 180～480 2．确诊BH4缺乏型患儿一般不需要饮食治疗，应补充BH4、5-羟色胺和左旋多巴。BH4替代疗法5～lOmg/(kg．d)对GTPCH缺陷或PTPS缺陷的患者较DHPR缺陷效果好。尽管BH4替代疗法已可完全控制患者的血浆笨丙氨酸水平，但临床一般推荐合并用神经递质，如L-多巴、5-羟色胺，因为外源的BH4不能进入脑组织参与神经递质的合成。DH-PR缺陷者还需补充叶酸。 本病治疗的年龄越早，预后越好。早期治疗可避免神经系统的损伤。BH4缺乏型患儿神经系统的症状出现早而重，如不治疗，常在幼儿期死亡。 3．基因治疗已经在PKU动物模型中获得成功。PKU患者的基因治疗仍在探索中。 【预防】 1．避免近亲结婚。杂合子之间不应婚配。 2．有家族史者，应行DNA分析或检测羊水中蝶呤分析进行产前诊断。 3．开展新生儿筛查以早期发现PKU患儿，早期治疗，防止发生智力低下。 三、脂类代谢障碍 戈 谢 病 【病因】 戈谢病(Gaucher's disease, GD)又称葡萄糖脑苷脂沉积症，是由于溶酶体 -葡萄糖脑苷脂酶（ -glucocerebrosidase, GBA）缺陷，使葡萄糖脑苷脂不能分解成半乳糖脑苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇，而在单核-吞噬细胞系统内大量沉积，引起组织细胞大量增殖，造成肝、脾大、骨骼病变，也可出现造血系统和中枢神经系统症状，并形成形态特异的戈谢细胞。本病是溶酶体贮积病(lysosomal storage disease)中最帝见的一种，为常染色体隐性遗传病。 -葡萄糖脑苷脂酶的编码基因定位于lq21，长约7kb，含有11个外显子。该基因突变种类繁多，目前已确定近200个突变位点，其中80%以上发生于1226G、1448C、84GG及ⅣS2+1等处。另外插入、易位及重复等染色体结构异常也可导致戈谢病发生。 【I临床表现】 由于酶缺乏的程度不同，临床表现可有较大差异，根据起病情况、内脏受累程度及有无神经系统症状将戈谢病分为三种类型：①Ⅰ型：慢性（非神经）型或成年型；②Ⅱ型：急性（神经）型或婴儿型（急性神经型）；③Ⅲ型：亚急性（神经）型或幼儿型。其中Ⅰ型最常见。本病在我国发病率较低，北方多于南方。 1．Ⅰ型 慢性型，又称非神经型或成年型，是最常见的一型。患者GBA的活力相当于正常人的12%-45%，发病越早，酶活力越低。活产婴儿中的发病率约为1/50000，发病年龄可自生后数月至成人期，以学龄前儿童多见。该型起病缓慢，病程长，常以肝、脾大和贫血就诊。在发病早期，仅有脾大和轻度贫血。随病情进展，脾大逐渐显著，并出现脾功能亢进的症状。至晚期时，生长发育显著落后，腹部明显臌胀，各种症状加重，贫血加重，白细胞和血小板明显减少，常伴有感染和皮肤黏膜出血倾向，淋巴结轻度肿大，肝功能受损，常见食管静脉曲张、Ⅸ因子等凝血因子缺乏。还可出现皮肤、眼和骨关节症状。年长患者面部和四肢暴露部位常见色素沉着。眼部可见眼球运动失调、斜视、水平注视困难、球结膜对称性棕黄色楔形斑块，斑块基底在角膜边缘，尖端指向眼内眦，先见于鼻侧后见于颞侧。骨髓被浸润导致严重骨痛和关节肿胀，但无神经系统受累症状。X线显示骨质疏松、局限性骨破坏，股骨远端膨大，犹如烧瓶样，有些合并股骨颈骨折或脊柱压缩性骨折。 2．Ⅱ型 急性型，又称神经型或婴儿型，活产婴儿中的发病率约1/1OO OOO。发病年龄自新生儿期至18个月，以3～4个月为多见，最早于生后1～4周出现症状。其 葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常人的5%，是预后最差的一型，受累患儿多在2岁内死亡。病情随起病早晚而不同，发病越早，病情进展越快。除肝、脾大、贫血外，神经系统症状明显。初起症状以哭声微弱、吸吮能力差和肝脾进行性增大为主，继而出现吞咽困难、斜视、头后仰等症状。多数患儿在6～9个月时发生肌张力增高、腱反射亢进、喉喘鸣、惊厥和病理反射等神经系统症状。肺内可有大量戈谢细胞浸润或并发肺炎，多有咳嗽、呼吸困难和发绀。一般在2岁以内死于肺部感染。 3．Ⅲ型 亚急性型，也称神经型或少年型，较少见，活产婴儿中的发病率约1/1OOOOO。其 葡萄糖脑苷脂酶活性约为正常人的12%～20%。起病较Ⅱ型缓慢，可在婴幼儿期发病，以进行性肝、脾大、轻至中度贫血最常见。初起以脾大为主，肝脾大发展缓慢。经过3～7年的无明显症状期后逐渐出现神经系统症状，如斜视、肌痉挛、智能低下和惊厥发作等。晚期出现骨骼病变、脾功能亢进、全血细胞减少和出血症状。患儿常在神经症状出现后2年左右死亡。 根据患者神经系统受累程度，又将其分为：①Ⅲa型，以神经受累为主，有两项或以上神经系统受累表现，轻度内脏受累；②Ⅲb型，仅有眼球运动失调，伴进行性内脏受累，常因门静脉高压、肺部疾病或严重神经受累而死亡；③Ⅲc型，常有动眼神经麻痹并累及心血管系统，眼球运动失调伴进行性心脏瓣膜钙化和内脏受累。 【实验室检查】 1．血常规 可正常，脾功能亢进者可见外周血三系减少，或仅血小板减少。 2．血清酸性磷酸酶增高。 3．戈谢细胞检查 患儿骨髓、脾、肝或淋巴结穿刺液均可供检测。骨髓涂片在片尾可找到体积大、直径约20～80um,有丰富胞浆，其中充满脂质包涵体，呈波浪纤维状或片层状，俗称“洋葱皮样”，片层间可有纤维的空间，这是由于甲醇固定时脂质被溶解，内充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，有一个或数个偏心核，核染色质较粗，糖原和酸性磷酸酶染色呈强阳性的戈谢细胞。注意在高脂血症、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤等病可见到类戈谢细胞，需与之鉴别。 4．酶学检查 通常采用外周血白细胞或培养皮肤成纤维细胞进行。由于人体组织中含有多种 -葡糖苷酶，如所选的方法不当，则结果不尽可靠，必须注意。 5．皮肤成纤维细胞 -葡萄糖脑苷脂(GC)与半乳糖脑苷脂的比值正常值为0.16±0.08，Ⅰ型患者的比值降至0.04±0.02。 6．基因诊断 较酶法诊断可靠，但是本病基因突变种类繁多，一些少见的基因突变尚未被发现，且有患者DNA检测未见异常，故需结合酶活性评判。 【诊断和鉴别诊断】 根据肝、脾大或有中枢神经系统症状，骨髓细胞学检查找到戈谢细胞，血清酸性磷酸酶增高即可诊断。临床有贫血、肝脾大和淋巴结肿大的患者除做血常规外，均应做骨髓检查。同时应做 -葡萄糖脑苷脂酶活性测定，连同双亲的酶活性进行检查。 有条件者可同时做基因诊断，但本病基因突变种类繁多，分析结果正常者亦不能完全排除本病。 应注意与下列疾病鉴别： 1．尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease) 尼曼-匹克病是脂质贮积病之一，常染色体隐性遗传，由神经鞘磷脂酶缺乏或活力减低所致。临床表现为贫血、肝脾大，以肝大为主，多有神经系统受累的改变，眼底可见樱桃红斑，由骨髓涂片中找到尼曼-匹克细胞可基本确诊。进一步检查可测定神经鞘磷脂酶活性。尼曼-匹克细胞胞浆由于含有大量磷脂小滴而呈泡沫状，其酸性磷酸酶染色(ACP)阴性，糖原染色(PAS)阴性；而戈谢细胞胞浆由于含有大量脑苷脂而呈洋葱头剖面样、明暗相间的波纹样结构，其ACP强阳性，PAS强阳性。 2．幼年型类风湿性关节炎和风湿性关节炎 以骨骼浸润为主，有时与关节炎相似，但一般关节炎有发热、肝、脾轻度大或不大，伴风湿性关节炎的其他体征和实验室检查结果。骨髓中无戈谢细胞。 3．慢性粒细胞白血病、血小板减少性紫癜及一些结缔组织病 在这些患者骨髓片中偶尔可见少数类戈谢细胞(paragaucher cell)，这是由于血细胞大量破坏，红细胞葡萄糖苷脂和乳糖酰基鞘氨醇大量进入吞噬细胞中，超过其水解糖腊类的能力，造成吞噬细胞内GC堆积所致。 4．甲状旁腺功能亢进 表现为多发骨质疏松，骨皮质变薄，骨内有纤维囊肿，指骨桡侧面骨膜下骨吸收，椎体呈双凹形，颌骨牙硬板消失。 5．地中海贫血 脊柱骨质疏松呈网状改变，颅骨板障明显增厚，并见类骨针样骨纹贯穿内外板之间，鼻窦及乳突气化不良。 6．海蓝组织细胞增生症 该病临床表现类似于GD，但骨髓中有大量海蓝组织细胞，其胞浆中可见大量深蓝色粗大颗粒，甚至可充满整个胞浆。其ACP阴性，PAS强阳性。 7．脾脏淋巴瘤/白血病 镜下脾脏内为弥漫一致的淋巴瘤细胞、白血病细胞浸润，免疫表型可见异型瘤细胞克隆性生长。 对有本病家族史的孕妇，可测定培养羊水细胞或绒毛细胞中的 -葡萄糖脑苷脂酶活性进行产前诊断。 【治疗及预后】 以往对此病无特效治疗方法，仅给予对症治疗，包括支持、营养、输全血或输红细胞，以及止痛、抗感染等。 1．脾切除 I型和Ⅲ型患儿脾大合并脾功能亢进者年龄在4岁以上可行脾切除以缓解症状，但有可能加重骨骼和神经系统病变。因此，对这两型患儿应予以长期随访，观察贫血和出血倾向的发展．尽可能推迟手术或仅部分脾切除。 2．酶替代治疗(enzyme replacement therapy,ERT) 纯化酶替代疗法已试用于型I患儿，获得初步效果，但价格极其昂贵，且由于不能通过血-脑屏障，对有神经系统受累的患者效果不理想，不适用于Ⅱ、Ⅲ型患者。 3．骨髓移植 骨髓移植治疗I、Ⅲ型患者亦已获得满意效果，但术后约有10%患儿死亡，故应慎重考虑。 迄今为止，应用基因转移法治疗本病仍在探索中。 【预后】 I型GD进展缓慢，脾切除后可长期存活，智力正常，仅生长发育落后。酶替代治疗效果显著，预后最好。Ⅱ型GD多于发病后1年内死于继发感染，少数可存活2年以上。Ⅲ型GD多由于神经系统症状较重，常死于感染等并发症。由于酶的替代治疗，预后有较大的改观。 尼 曼-匹克 病 尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease, NPD)又称鞘磷脂沉积病(sphingolipidosis)，是一组罕见的遗传性磷脂代谢紊乱疾病，因神经鞘磷脂酶( sphingomyelinase)缺乏导致神经鞘磷脂(sphingomyelin,SM)异常沉积在肝、脾等单核-吞噬细胞系统器官和神经组织细胞中,临床以肝、脾大和神经系统受损为主。因症状变化多端，曾将本病分成A-E 5型，均为常染色体隐性遗传病。除E型发生于成人外，其余均发生于婴幼儿及少年，儿童期以A、B、C三型为主。 【病因和发病机制】 鞘磷脂是广泛存在于质膜、内质网、线粒体和构成神经髓鞘的一种脂类物质。它的降解是经过溶酶体中酸性鞘磷脂酶( acid sphingomyelinase,ASM)的水解作用，使神经酰胺C1位上的磷酸胆碱断开。当该酶缺乏时，鞘磷脂即广泛贮积在肝、脾、骨髓、肺、淋巴结和脑组织等器官中，导致功能障碍。 各型尼曼-匹克病患儿的酶缺乏程度不同：A型患儿的肝组织酶活性低于正常的10%，白细胞和培养成纤维细胞中仅为正常的4%左右；B型患儿的酶活性较A型稍高；C型患儿的成纤维细胞酶活性可达正常的38%-63%，且其脑和肝组织中的酶活性可能接近正常。酸性鞘磷脂酶的编码基因SMPD1）位于llp15.l-p15.4，含有6个外显子，长度为5kb。本病A、B两型即为基因突变所致，目前已发现1 00余种SMPD1基因突变o。C型的根本缺陷是细胞不能脂化和转运外源性胆固醇，而其鞘磷脂酶活力降低则是继发的。 尼曼-匹克病虽然与神经鞘磷脂降解酶的缺陷有关，但不同的亚型其发病机制不同。A型和B型是由于神经鞘磷脂酶的结构基因异常发病，而C型多是由于溶酶体的神经鞘磷脂酶的活性异常导致胆固醇的传递障碍。 【病理】 患儿全身单核-吞噬细胞系统中可查见富含脂类的直径为20 ～90um的大型泡沫细胞，以脾、骨髓、肝、肺和淋巴结等部位为主。这种泡沫细胞又称为尼曼-匹克细胞（神经磷脂细胞），通常仅见一个偏位的小细胞核，染色质疏松；胞浆充满脂类小滴（胞质体），在未染色片上呈“桑葚”状，Giemsa染色时胞浆呈蓝或蓝绿色，内有深浅不一的蓝色颗粒，称之海蓝组织细胞综合征(sea blue histocytic syndrome)。此类细胞在脂质代谢异常的疾病中均可发现。不同于Gaucher细胞的是：酸性磷酸酶染色呈弱阳性，Schultz反应（检测胆固醇）呈阳性。亦可用位相显微镜或电镜检查鉴别两者。 【临床表现】 根据临床表现（发病年龄和有无神经系统症状）、神经鞘磷脂酶含量及脂质贮积量分为5型。各型的共同特点为肝、牌大和生长发育障碍，有些类型有神经系统被侵犯的症状。 1．A型（婴儿型、急性神经型） 是最常见的一型，约占8 5%，多数在生后1年内起病。本型临床表现比较一致：患儿在宫内及娩出时均正常，少数在新生儿期有黄疸持续不退的情况；出生后数周内即可因肌力和肌张力低下而发生喂养困难及体重不增，常伴有反复呕吐、腹泻等；3～6个月时出现肝、脾增大和淋巴结肿大。病情进展迅速，除肝、脾极度增大外，神经系统症状出现较早，6个月时即可呈现精神运动发育倒退征象，表情淡漠、动作发育迟缓、听、视力逐渐丧失、惊厥发作等为常见症状。皮肤有棕黄色素沉着。约半数患儿可见眼底黄斑部樱红斑。患儿最终极度消瘦呈恶病质状态，大多在3岁左右死亡。神经鞘磷脂累积量为正常的20～60倍，神经鞘磷脂酶活性为正常的5%～10%。 2．B型（慢性非神经型、内脏型） 本型患儿通常发病较A型稍晚，多l～2岁起病。常见脾脏先增大，然后出现肝增大。病情进展缓慢，且不侵犯神经系统，肝功能受损情况亦少见。患儿身材矮小，肺部因弥漫性浸润而容易发生感染。一般不影响寿命。神经鞘磷脂累积量为正常的3～20倍，酶活性为正常的5%-20%。 3．C型（慢性神经型、NPC、幼年型） 本型约1/3病例在出生后第2年发病。以肝、脾大和弥漫性脑病变为初起症状，肝脾增大程度较以上两型为轻。可见语言障碍、共济失调和癫痫发作等神经系统症状，并逐渐发展至丧失定向力、肌张力增高、腱反射亢进和惊厥频繁发作，常在幼儿期死亡。另2/3病例在儿童期或青春期起病，初时呈现精神运动发育轻度迟缓，继而出现小脑共济失调、意向性震颤、食欲缺乏等。多数患者有眼球上下活动障碍表现，部分患者有肌张力改变和舞蹈样手足徐动症。多数患者在20～30岁时死于吸人性肺炎，少 数患者可以存活更久。起病越早预后越差。 4．D型（Nova-Scotia型） 临床表现与C型相似，但病程较长，一般于2～4岁出现神经异常，逐渐加重，常于12～24岁死亡。有些患儿除肝脾大和神经系统症状外尚呈现黄疸。本型多见于加拿大NovaScotia省西部。 5．E型（成人非神经型） 成人期发病，患者仅见轻度肝、脾大而无神经系统症状，亦有少数患者临床症状与C型类似。本型是预后最好的一型，可长期生存。 【诊断及鉴别诊断】 对原因不明的肝脾大患儿，不论是否伴有神经系统症状，都应考虑本病的可能性，尤需注意同时伴有反复肺部感染者。 肝、脾大、早期出现神经系统症状和骨髓涂片找到典型的泡沫细胞即可对A型患儿作出初步诊断，但确诊仍需依据酶活性检测。由于正常白细胞中的鞘磷脂酶活性亦比较低，因此通常采用培养皮肤成纤维细胞作为检测材料。酶作用底物以选择2-十六烷酰氨基-4-硝基苯磷酸胆碱为佳。对C型患者则必须用特殊方法检测其细胞内胆固醇脂化能力始可确诊。“皮肤活检”培养患者皮肤成纤维细胞约6周，而后用filipin染色评价检测其转运和储存胆固醇的能力。 目前已可通过DNA分析确诊A、B型患者。 产前诊断：测定皮肤成纤维细胞酶活性可以检出A和B型的半合子，培养羊水细胞酶活性检测可供作A、B型的产前诊断。 本病应与戈谢病、GM1神经节苷脂病、肝豆状核变性、遗传性共济失调等相鉴别。 【治疗】 本病目前尚无特殊治疗，主要是对症治疗。除低脂饮食、加强营养外，应用维生素C、E或丁羟基二苯乙烯，可阻止神经鞘磷脂M所含不饱和脂肪酸的过氧化和聚合作用，减少脂褐素和自由基形成。非神经型、有脾功能亢进者可以行脾切除术。C型患儿可试用二甲基亚砜。 基因重组酶替代治疗A、B型患儿正在研究中。 神经节苷脂沉积病 神经节苷脂类广泛存在于人体各种细胞内，而以脑和神经组织中含量最高。人脑内至少含有1 0种不同结构的节苷脂，GM1是最主要的一种。GM1的降解必须在溶酶体中经一系列水解酶的作用逐步进行，其中任一酶的缺陷都将造成节苷脂在溶酶体中沉积，进而破坏细胞和脏器，即为神经节苷脂沉积病( gangliosidosis)，其临床表现以中枢神经系统症状为主。 （一）GM1节苷脂沉积病 【病因和发病机制】 GM1节苷脂沉积病是因为患儿缺乏酸性 -半乳糖苷酶(acid- galactosidase)，阻断了GM1降解过程所造成。该酶的作用是使GM1和其他含半乳糖的低聚糖分子所结合的半乳糖基水解脱离，其编码基因位于3p21.33。基因突变的变异型较多，故在临床上亦呈现症状迥异的各种亚型。为方便临床诊断、预后判断和遗传咨询，本病通常分为婴儿型（Ⅰ型）、幼年型（Ⅱ型）和慢性晚发型（Ⅲ型）。患者除GM1外，各种组织中还有硫酸角质素等的累积。该病为常染色体隐性遗传性疾病，预后不良。 【临床表现】 1．I型（婴儿型） 最严重的一型，患儿多在3～6个月发病，少数于新生儿期起病。初起表现为全身肌张力低下，吸吮力差，喂养困难，对外界反应差。出生数月内即可见肝、脾大，常伴丑陋面容，如前额凸出、大耳、鼻梁低平、齿龈增生和巨舌。患儿精神、动作发育迟缓，至7～8个月时尚不能独坐；对声音敏感，稍加刺激即可使惊跳；动作失定向并逐渐出现眼震颤、阵发性痉挛、惊厥、腱反射亢进、腰部脊柱后突、关节强直等症状。如能存活至1岁以上，患儿常呈去大脑状态，且易反复罹患呼吸道感染，多在2岁左右死于支气管肺炎。患儿的骨髓、肝脾、淋巴结中可找到特殊的泡沫细胞。骨骼X线片常显示多发性骨发育不良、骨质疏松、椎体前缘尖突和畸形等现象。约50%患儿眼底检查可发现樱红色斑，部分患者有角膜云翳。 2．Ⅱ型（晚发婴儿型，或称幼年/少年型） 发病年龄稍晚，多数在12～18个月发病。首发症状常是步态异常、易摔跌等行走不稳，继而上肢运动不稳，不能独坐、独站和失语，逐渐发展至痉挛性四肢瘫痪，常见癫痫发作。患儿通常无外周神经受累和肝、脾大，视网膜和角膜无病变，视力正常，面容正常。骨骼X线片可见轻度髋臼和胸、腰椎椎体发育不良，近端掌骨畸形。患儿常因肺部感染在3～10岁内死亡 3。Ш型（慢性晚发型，成年型） 4岁以后发病，多数在儿童期和青春期，亦有迟至三四十岁者。患者常以构音障碍和肌张力改变为初始症状，病情进展缓慢，可长达数10年，智能可能轻度受损，通常无共济失调、肌阵挛、癫痫等症状，无面容异常、肝、脾大，无视网膜、角膜病变。骨骼X线片可能见到脊椎椎体轻度扁平。 【诊断】 本病患儿尿中可检出硫酸角质素，外周血淋巴细胞常有空泡形成，骨骼X线片有特征性改变等均有助于诊断。确诊需依据外周血白细胞、培养成纤维细胞或肝活体组织的酸性 半乳糖苷酶活性测定。 【治疗及预后】 本症尚无有效治疗方法。酶活性越低，发病越早，进展越快。预后不良。 （二）GM2节苷脂沉积病 【病因和发病机制】本组疾病是因为缺乏 氨基已糖胺酶（hexosaminidase,Hex）A、B或激活蛋白(GM-A)所致的常染色体隐性遗传病。该酶缺乏时，GM2分子所结合的N-乙酰半乳糖( NANA)不能被水解脱离，造成GM2降解障碍，沉积在体内。己糖胺酶(Hex)有两种同工酶，即己糖胺酶A(Hex A)和己糖胺酶B(Hex B)。两者均能水解糖蛋白和糖脂，但仅Hex A能水解GM2神经节苷脂，且须依赖GM2激活蛋白（GM2A基因编码产物），故 Hex A、Hex B或GM2A任一基因突变均可能引起Hex A、Hex B或GM2激活蛋白的缺陷，从而使得GM2神经节苷脂降解障碍而在细胞内堆积，即GM2神经节苷脂沉积症。两种同工酶均由两条多肽链组成：Hex A者为 和 两条肽链( 、 )；Hex B则为两条 肽链( 、 ) 链和GM2A的编码基因分别位于15q23-q24、5q13和5q33.1。 肽链基因突变时，Hex A和Hex B两酶活性均丧失，临床表现为Tay-Sachs病（B型GM2节苷脂沉积病）； 肽链基因突变时，GM2激活蛋白缺陷，表现为AB变异型。 【临床表现和诊断】 由于基因突变的种类繁多，该类疾病的临床表现变异甚大。患儿出生时多无明显异常，随沉积物逐渐增多而逐渐发病。根据起病年龄不同，GM2神经节苷脂沉积症可分为：婴儿型（包括Tay-sachs病、Sandhoff病及AB变异型）和迟发型（包括晚发婴儿型、少年型及成人型） 1．Tay-Sachs病(TSD) 本病又称为B型GM2节苷脂沉积病（I型），是由于己糖胺酶 链（基因定位15q23-24）缺陷，GM2在神经元累积所导致，发病率约为1/112 0000根据起病年龄和临床表现可分为婴儿型、晚发婴儿型和晚发型（儿童、青春期、成人）。 (1)婴儿型：是最多见的GM2沉积症。患儿在初生时均正常，至生后4个月左右即可出现异常的听音动作性反应，即对声音刺激（少数亦对光线或触摸等刺激）特别敏感，表现为突发惊跳和四肢伸展性阵挛。正常婴儿对声音刺激的反应常随重复刺激而逐渐减退，但患儿的反应始终与刺激同步。至4～6个月时呈现精神运动发育方面的倒退征象，逐渐不能独坐、翻滚或取物，开始对外界反应淡漠，肌张力减退，锥体束征阳性，此后肢体逐渐痉挛。至8～9个月时，患儿可发生眼震颤、失明，眼底可见樱红斑。生后第2年时常有癫痫发作和脑电图异常表现，但无外周神经被侵犯征象，亦无骨骼、面容等改变。随病情进展，患儿渐呈痴呆状，常在3～5年时死于恶病质。 (2)晚发婴儿型：患儿通常在生后第2年起病，临床表现类似婴儿型。 (3)慢性晚发型：患者可在儿童期、青春期或成人期的任一年龄发病，约1/3病例在10岁以前起病。初起以失语、构音障碍、行走困难、小脑共济失调等症状为主，亦有以乏力、淡漠、奇特行为等起病者。随病程进展，逐渐出现智能减退、肌阵挛、癫痫、失明等症状。起病3～10年后，患者呈痴呆状。 (4)慢性型：患者的临床表现多变，但多数有下运动神经元和脊髓小脑受侵犯的征象，表现为眼肌麻痹、肢体肌张力减低、肌萎缩等。有些患者病情发展缓慢，病程可长达数10年；少数患者发病甚隐袭，症状轻微且发展极慢。 酶学检测是诊断Tay-Sachs病的唯一方法，可采用外周血白细胞和培养皮肤成纤维细胞进行，患儿的己糖胺酶A活力降低，己糖胺酶B活力正常或增高。 2．Sandhoff病 本病又称为O型GM2节苷脂沉积病（Ⅱ型），是由于己糖胺酶 肽链的编码基因（位于5q13）突变所致。由于 肽链的缺陷，患儿己糖胺酶A和B的活力均缺如。Hex A缺乏导致了GM2累积，部分累积的GM2也可通过代谢旁路脱去N-乙酰神经氨酸，衍生为无涎酰神经节苷脂(GA2)；但由于GA2的进一步降解仍需在Hex B的参与下进行，故Sandhoff病患儿同时有GM2和GA2的累积。此外，因为红细胞糖苷脂(globoside)的降解过程亦必须依靠Hex B的水解作用，红细胞糖苷脂也贮积在各种内脏中。患儿脑组织中GM2含量超出正常100～200倍，GA2亦达正常的50～lOO倍。肝、肾、脾内脏中则以红细胞糖苷脂沉积为主。 本病临床表现与Tay-Sachs病极相似，患儿在出生后数月内大多正常，仅惊跳现象较多，至6足月左右逐渐出现肌张力降低、不能坐与站、失明、惊厥、轻度肝、脾大等症状。病情进展迅速，尚无有效治疗方法，常在2岁内死亡。 可测定血清、白细胞或培养皮肤成纤维细胞的Hex A和Hex B的活性，根据酶检测结果决定诊断和鉴别。羊水细胞酶活性测定可供作产前诊断的依据。 3．AB变异型 AB型少见，临床表现类似Tay-Sachs病，但小脑症状相对明显。 四、铜代谢障碍 肝 豆 状 核 变 性 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，发病率约为1/30 0000主要表现为大量铜贮积在肝、脑、肾、角膜、骨骼等组织中，引起相应的器官脏器损伤，导致肝功能异常和肝硬化、锥体外系损伤、溶血性贫血、肾小管损伤、肾性血尿、角膜K-F环(Kayser-Fleisher ring)等改变。 【病因与发病机制】 铜是人体所必需的微量元素之一，是体内氧化还原酶的辅助因子。来源于食物的铜以CU2+的形式参与代谢。细胞膜内外Cu2+的转运体是P型ATP酶，即ATP7A和ATP7B。其中ATP7A酶将主动吸收的铜与血中蛋白结合，运至肝脏进一步代谢，故ATP7A酶缺乏将导致机体铜缺乏，即Menkes病。而Wilson病的发病机制是ATP7B基因突变而导致该酶丧失铜转运的功能，不能将铜伴侣传递来的铜与 2球蛋白结合，导致肝脏铜蓝蛋白合成异常，胆道泌铜障碍。其基本代谢缺陷是肝脏不能正常合成铜蓝蛋白和自胆汁中排出铜量减少，而肠道对铜的吸收功能正常，结果血液中铜蓝蛋白降低，而非铜蓝蛋白铜增高，致使由尿中排出增加，同时铜通过血液循环转移到体内其他各器官或组织，并逐渐沉积，造成细胞损伤，临床出现各系统被累及的错综复杂的相应症状。 该病为常染色体隐性遗传，ATP7B位于13 q14.3-q21.1，含21个外显子，cDNA全长约7.5kb，编码1411个氨基酸。迄今发现的ATP7B基因突变多达200余种。中国人的ATP7B突变率以外显子8较高，其中R7781。突变最常见。 【临床表现】 本病以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和K-F环为临床特征。患儿肝脏内铜的贮积在婴儿期即已开始，但很少在6岁以前出现临床症状。发病多在6～8岁以后，神经系统症状一般在1 0岁以后出现。因临床表现多种多样，且比较复杂，发病早期易漏诊或误诊。 根据临床表现本病可分为以下三个阶段： 1．无症状阶段 患儿肝脏内铜的贮积在婴儿期即已开始，但很少在6岁以前出现临床症状，此期间除尿铜增高外一切正常，甚少被发现。 2．肝损害阶段 肝脏是最常见的受累器官，患者6～8岁以后逐渐出现肝脏受损症状，起病隐匿，初时因症状轻微易被忽视，或可反复出现疲乏、食欲不振、呕吐、黄疸、水肿或腹水等。部分患儿可并发病毒性肝炎，少数病情可迅速恶化至急性肝功能衰竭。轻者仅表现肝、脾大而无临床症状。约15%的患儿在肝病症状出现前发生一过性溶血性贫血。铜染色只有在肝铜极度不正常时，才会阳性。随病情进展肝组织可出现纤维化和肝硬化表现。本阶段患儿尿铜明显增高，血清铜蓝蛋白的含量低下，一般无K-F环。 3．肝外组织损害阶段 一般在12岁以后逐渐出现其他器官功能受损的症状，此时尿铜更高，血清铜蓝蛋白明显低下。 (1)神经系统：早期主要表现为构语困难、动作笨拙或震颤、不自主运动、表情呆板、吞咽困难、肌张力改变等。晚期精神症状更为明显，常见行为异常和智能障碍。基底神经节的豆状核双尾状核，脑胶质细胞内及毛细血管周围可见铜沉积。 (2)肾脏：多继发于肝损害，少数也可为首发症状，表现为肾结石、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和肾小管酸中毒，少数可表现Fanconi综合征症状。肾脏可见肾小管上皮细胞变性，细胞质内有铜沉积。 (3)角膜色素环：即角膜K-F环，常伴随神经系统症状出现，是本病特有的体征，初期需用裂隙灯检查。开始时铜在角膜周缘的上、下方沉积为主，逐渐形成环状，呈棕黄色。 (4)其他损害：背部或关节疼痛，双下肢弯曲。X线下可见骨质疏松、关节间隙变窄或骨赘生等，可有自发性骨折。少数患者可出现甲状旁腺功能减低、体液或细胞免疫功能低下、胰酶分泌不足、葡萄糖不耐受等。 【实验室检查】 1．血清铜蓝蛋白 正常人200～400mg/L（或血清氧化酶测定为0.25～0.490.D），患儿低于200mg/L(O.250. D)，甚至50mg/L以下。但也有少数正常。 2. 24小时尿铜排出量测定 正常人<40ug/24h，但患儿显著升高，常达lOO～lOOOug／24h。注意应该与其他原因所致肝病引起的尿铜排出量增高相鉴别。尿铜排出量对观察治疗效果、指导用药剂量有帮助。 3．肝细胞含铜量测走 正常人为20ug/g（干重），患儿可达200～3000ug/g（干重）。肝脏的组织形态学研究对早期诊断没有价值，因为在疾病早期肝脏的组织形态学多样，无特异性改变。 4．基因诊断 本病的致病基因位于13q14.3，与红细胞酯酶D(ESD)基因和视网膜母细胞瘤(RB)基因紧密连锁，其异常主要表现为点突变，另外还有小片段缺失、插入等。一般可以用PCR技术和RFLP法进行基因突变分析对本病进行早期诊断。 5．放射性核素铜结合试验(copper isotope incorporation study) 对于诊断不清的病例可以进行放射性核素铜结合试验。一次给患者静注64 CU或67 Cu0.3～0.5uCi，在注射后5～10分钟、1小时、2小时、4小时、2 4小时和48小时各采集血样一次，检测其放射量。正常人在4～48小时之间呈持续上升；而患者则在4小时以后持续下降，其48小时血样的计数仅为4小时的一半。 6．新生儿期检查 正常新生儿的血浆铜蓝蛋白浓度均低，在生后6个月内不断升高，到2～3岁发展为高峰，甚至可能超过成人水平。但患儿的血浆铜蓝蛋白异构体明显降低或缺乏，故新生儿期可利用脐带血或干滤纸血片测定铜蓝蛋自的异构体，并结合其他实验室检查。 国外还在儿童中通过测定尿全铜蓝蛋白( holoceruloplasmin)来进行大规模症状前Wilson病的筛查。 【诊断和鉴别诊断】 有典型临床表现、角膜K-F环、血清铜蓝蛋白降低和24小时尿铜明显增高即可做出诊断。但由于本病多系统症状并非同时出现，故对有本病家族史、原因不明的肝病、锥体外系症状、溶血性贫血、肾小管功能障碍、代谢性骨病的患儿，要考虑本病的可能，并采取适当的实验室检查以确诊。 本病要与急、慢性肝炎、肾脏病、溶血性贫血和某些神经系统疾病相鉴别，可根据阳性家族史及血清铜蓝蛋白、24小时尿铜等实验室检查进行鉴别。 在阻塞性肝硬化，如原发性胆汁性肝硬化时，肝铜的浓度可以与Wilson病时一样高。通过临床表现可以筌别Wilson病和慢性阻塞性肝病及肝硬化。 【治疗和预后】 治疗原则是减少铜的摄入和增加铜的排出，避免铜在体内的沉积，以修复和改善正常功能，治疗愈早愈好。 1．低铜饮食 每日食物中含铜量不应>lmg，不宜进食动物内脏、鱼、虾、海鲜、蘑菇、巧克力和坚果等含铜高的食物。 2．铜络合剂 铜络合剂是治疗肝豆状核变性的主要用药，可与铜离子结合而促进铜排出。 (1)D-盐酸青霉胺是目前最常用的药物，剂量为20mg/(kg.d)，分次口服。治疗期间监测尿铜，第一年内要求每天尿铜排出量>2mg。本药的副作用为：药物疹、血小板减少、肾病、关节炎等，但发生率不高。因D-盐酸青霉胺可能拮抗维生素B6，故应该补充维生素B6每天25mg。 (2)盐酸三乙撑四胺：用于不能耐受D-盐酸青霉胺治疗的患者，剂量为每天0.5-2g。副作用小于D-盐酸青霉胺。 (3)连四硫代钼酸胺(TTN)：可用于肝豆状核变性的早期治疗，由于它不加重神经系统症状，所以常与D-盐酸青霉胺或者盐酸三乙撑四胺合用治疗有神经系统症状的患者。 此外，二巯基丙磺酸钠(DMPS)不仅能与铜离子络合，而且在体内的代谢产物仍具有巯基，继续有络合作用，故排铜作用强大。 3．锌剂 锌剂可促进肠黏膜细胞分泌金属硫蛋白MT，与铜离子结合而减少铜吸收。可用硫酸锌或醋酸锌，每日剂量相当于50mg锌，分2～3次，餐间服用。 4．对症支持治疗 可保护肝脏、输白蛋白。用左旋多巴改善强直、震颤等神经系统症状。 5．肝移植 本病为可治性，治疗越早则预后越好，早期治疗可阻止或延缓神经系统的病变。如不及时治疗，可因急性肝功能衰竭而死亡。发生急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化者，经药物治疗无效者可行肝移植术。 五、色素代谢异常 高 铁 血 红 蛋 白 血 症 高铁血红蛋白血症( methemoglobinemia)是一组比较少见的代谢性疾病，其特点为红细胞中高铁血红蛋白含量超过正常以致患者临床上出现发绀症状。 正常血红蛋白中血红素分子的卟啉结构中心，四个吡咯环上的氮原子与一个亚铁离子配位结合。当血红蛋白载氧的时候，氧分子从卟啉环下方与亚铁离子配位结合。若血红蛋白中的二价铁氧化成三价铁，即称为高铁血红蛋白（简称Met Hb），则失去转运氧的作用。正常健康人的红细胞中的高铁血红蛋白不超过血红蛋白总量的2%。当高铁血红蛋白增高时，体内四种还原物质维生素C、谷胱甘肽、三磷酸吡啶核苷黄递酶(triphosphopyridine nucleotide diaphorase)和二磷酸吡啶核苷黄递酶(diphosphopyridine nucleotide diaphorase)可将其还原为正常血红蛋白。若高铁血红蛋白量超过15%，临床上即出现青紫。本症可分为以下几类： （一）药物致高铁血红蛋白血（drug-induced methemoglobinemia） 本症较先天性多见，主要由于药物或化学物接触引起。按其作用机制，可分为直接或间接氧化物两大类。直接氧化物大多数是药物，主要有亚硝酸戊酯、亚硝酸钠、硝酸甘油、次硝酸铋、硝酸铵、硝酸银、氯酸盐及苯醌等。间接氧化剂，大多为硝基和氨基化合物，包括硝基苯、乙酰苯胺、三硝基甲苯、间苯二酚、非那西汀、磺胺药、苯佐卡因、毛果芸香碱、利多卡因等。这类化学物必须在体内转化为某些代谢产物后，才对血红蛋白有强力氧化作用。新生儿由于其红细胞内抗氧化和还原能力还未完善，对上述氧化剂更为敏感。 （二）先天性高铁血红蛋白血症( congenital methemoglobinemia) 由于红细胞内还原型辅酶—细胞色素b5还原(NADH-cytochrome b5 reductase，b5R)缺乏引起。本症为常染色体隐性遗传病。b5R的编码基因定位于22号染色体，基因点突变类型较多。 根据临床特点和酶缺陷的程度不同，本症分为四种类型：①Ⅰ型：很少见，酶缺乏只限于红细胞内，临床仅有发绀出现。②Ⅱ型：最常见，约占先天性高铁血红蛋白血症的10%～15%。受累组织较广泛，除有发绀发生外，多在1岁内出现神经系统的症状，智力障碍、小 头、生长缓慢、对称性手足徐动样的运动、斜视、角弓反张和肌张力增高。③Ⅲ型：在红细胞、血小板、淋巴细胞和粒细胞系统均存在酶的缺陷。临床上也只表现为发绀。④Ⅳ型：发生酶缺陷的组织不明，临床表现为慢性发绀。 （三）先天性高铁血红蛋白血症伴有异常血红蛋M( HbM)(congenital methemoglobinemia associated with hemoglobin M) 是一种先天性家族性高铁血红蛋白血症，为常染色体显性遗传病。主要是由于珠蛋白基因发生点突变所致。目前已发现5种异常的血红蛋白M，其中4种为 87、 92或 58、 63的组氨酸由酪氨酸替代，酪氨酸的酚侧链与血红素的铁相结合，形成稳定的复合体；另有一种HbM-Milwaukee，系 肽链上第67位上的缬氨酸为谷氨酸所替换，致使谷氨酸的 羧基端与血红素的三价铁相联结。由于上述变异扰乱了血红蛋白分子的结构和功能，致血红素中的三价铁不能还原成二价铁，影响血红蛋白与氧结合，因而产生过多的高铁血红蛋白，出现发绀。高铁血红素易与珠蛋白分离，使血红蛋白分子结构不稳定而发生溶血， 肽链病变常伴有轻度溶血性贫血及脾大，而 链异常一般不出现溶血。 【临床表现】 高铁血红蛋白血症的主要临床表现为缺氧和发绀。临床症状的严重度决定于Met Hb量、发病速度以及患者的心脏、呼吸和造血系统对缺氧的代偿能力。 1．发绀 先天性高铁血红蛋白血症多数于生后不久即有发绀，亦可晚至青春期，发绀程度可随季节和饮食而变化。先天性高铁血红蛋白血症伴有异常血红蛋白M，如 肽链有异常，患儿出生后即发绀；如 肽链有病变，出生后3～4个月开始出现青紫。 2．造血系统 肽链病变常伴有轻度溶血性贫血及脾大。NADH-Met Hb还原酶系统缺乏者可见代偿性红细胞增多症。 3．神经系统症状 先天性高铁血红蛋白血症Ⅱ型患者有智力落后、对称性手足徐动和肌张力改变，常于早期夭折。 4．其他 先天性高铁血红蛋白血症伴有异常血红蛋白M，除发绀外多无其他症状，或仅伴有轻度头痛和活动后气急。 获得性高铁血红蛋白血症发病急，Met Hb达20%～30%时即可出现发绀、恶心、呕吐、头痛、疲倦、呼吸急促、心率增快等症状。当Met Hb大于60%时可发生昏睡、呼吸循环衰竭甚至死亡。 【诊断】 不能用心脏或肺部疾病解释的发绀，且经吸氧而无效者，应考虑有高铁血红蛋白血症的可能性。患者的静脉血呈巧克力褐色，经接触空气并在试管中摇动后颜色不变，诊断大致可以肯定。 【治疗】 圭要是针对发绀的处理： 1．维生素c 有直接还原高铁血红蛋白的作用，每日200～300mg，分3次口服，可使高铁血红蛋白逐渐减至10%以下，发绀可逐渐消失。 2．亚甲蓝（美蓝） 在体内经谷胱苷肽和三磷酸吡啶核苷黄递酶还原为无色亚甲蓝，后者可将高铁血红蛋白还原为正常血红蛋白，从而使高铁血红蛋白消失，发绀消退。剂量1～2mg/kg，静脉注射，发绀消退后改为3～5mg/(kg.d)口服。 亚甲蓝作用比维生素c迅速，毒性较轻，用药后尿呈蓝色，偶引起膀胱刺激症状和肾结石。注射过速可产生恶心、呕吐、腹痛等不良反应。大剂量亚甲蓝（超过15mg/kg）在小儿可引起溶血反应。患者发生严重溶血性贫血时，除输血外可静滴氢化可的松每日200～300mg。积极防治肾衰竭。 3．忌用引起高铁血红蛋白血症的药物。 先天性高铁血红蛋白血症伴有异常血红蛋白M(HbM)尚无有效的治疗，应用维生素c和亚甲蓝不能使血红蛋白M中的三价铁还原成二价铁，因此不能使发绀减轻。本病预后较好，患者寿命与正常人无异，多无须治疗。 卟 啉 病 卟啉病( porphyria)又名血紫质症，是一组较少见的血红素代谢障碍性疾病。由于血红素生物合成途径中酶的先天性或获得性缺陷导致卟啉或其前体生成异常升高，并在组织中蓄积，由尿、粪中排出。临床表现为腹痛、神经精神症状、光感性皮肤损害等。 卟啉是合成血红素的主要物质，血红素与蛋白质在体内不只合成血红蛋白，同时也合成结构不同的肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶和尿黑酸氧化酶等。上述物质在细胞代谢过程中不可缺少。血红素大部分在骨髓和肝脏合成，有8种酶参与其合成过程，第1个酶和最后3个酶存在于线粒体中，而中间步骤中的酶存在于胞液中。在此过程中，任一酶发生缺陷均可以导致卟啉病。多数为常染色体显性遗传。 卟啉原是四个吡咯环经-CH2-（亚甲桥，methylene bridge）衔接起来的，亚甲桥在组织中极易被氧化，使卟啉原变成卟啉。卟啉原是无色的，而卟啉能吸收可见光而变色。在正常组织中只存在着少量酌游离卟啉，但在卟啉病患者中，它们的水平可明显地升高。如果透照的光波≈400nm(Soret带)并有氧存在时，卟啉就引起对组织、细胞、亚细胞和经由单线氧形成的生物分子的光损害，此即卟啉病产生皮肤症状的原因。 （一）急性间歇性卟啉病( acute intermittent porphyria, AIP) 【病因及发病机制】 本病是由于部分缺乏胆色素原脱氨酶(PBGD)的结果，属常染色体显性遗传疾病，但有不同的外显率，即使在一个家族中，基因携带者可终生不显症状，但可于青春期以后其尿中排泄PBG增多而被证实，大约80%的基因携带者一生中皆可不发病。其特点为阵发性腹痛和神经系统症状，尿中ALA和PBG排泄增多。AIP是所有遗传性卟啉病中最常见的一种。发病常在20～40岁，女性多于男性，约为3:2，女性多见于青春期后和妊娠期。 尿卟啉原I合成酶缺乏是本病的原发缺陷。患者和基因携带者，此酶活力减少到正常的50%，由于负反馈作用，继发肝ALA合成酶增多，致卟啉前身物质ALA和PBG合成过多，体液中的浓度增高，大量由尿中排出。 症状多在青春期出现，并与月经周期有关，故男性和儿童很少发病。有些患者的类固醇5- 还原酶活牲低下，说明其内分泌状态与发作有一定关系。某些药物如巴比妥类、磺胺类、氨基比林和类固醇类如孕烷醇酮皆可诱发本病的发作。实验证明，原卟啉的合成被部分阻断后，此类药物可造成对肝血红素的需要增多，促使肝细胞色素P450的合成，从而使ALA合成酶增多。因此认为尿卟啉原I合成酶缺乏的患者，对药物所致的P450代谢障碍失去调节作用。此外，注射葡萄糖和高铁血红素可使症状缓解，葡萄糖可抑制ALA合成酶；高铁血红素注射后因反馈作用抑制ALA合成酶的产生，从而使ALA和胆色素原(PBG)的排泄量明显减少，此现象间接证明本病是由于ALA合成酶产生过多所致。 临床观察证明，对这类患者减少其能量供给，造成负氮平衡，则ALA与PBG的排出量增多，给予葡萄糖或恢复正氮平衡后，尿中此类物质排出量明显减少。 神经系统症状产生的原因尚不十分清楚，可能因为ALA与PBG由肝细胞中释放，通过血脑屏障作用在神经细胞的缘故。多数患者血中ALA与PBG浓度的高低与神经系统症状轻重有一定关系，但也有报道此类患者已发生急性肾衰竭，虽血浆中ALA与PBG浓度增高，但并无神经系统症状出现。 【临床表现】 急性、弥漫性或局限性腹痛发作是最常见的症状，其他胃肠特征包括恶心、呕吐、便秘或腹泻、腹胀和肠梗阻。多数病例可观察到尿潴留、尿失禁或排尿困难。严重病例由于高含量的卟啉（一种PBG的自然氧化物），尿可呈葡萄酒色。少数病例还可有心动过速和不大多见的发热、大汗、烦躁不安和震颤。 神经系统症状是AIP常见的特征，肌肉软弱常开始于腿的近侧，但也可累及臂或远端肢体。运动神经、脑神经都可受累，甚至导致延髓麻痹，呼吸衰竭而死亡。斑状感觉缺失也可出现。但未见有与这些酶缺乏相关的皮肤表现。AIP酌发作可伴随抽搐，尤其是在由于呕吐、液体治疗不当或不适当的应用抗利尿激素以致发生抗利尿激素释放综合征引起的低钠血症的患者。AIP急性发作的病程不一，可持续数天乃至数月。 【实验室检查】 发作时，大量的ALA和PBG由尿中排出，刚排出的新鲜尿尿色正常，经过一段时间，尤其在阳光下暴露后，PEG转变为尿卟啉或粪卟啉，尿色渐加深，呈咖啡色。在Wood光照射下尿卟啉显有红色荧光。 PBG定性试验（Watsan-Schwarts试验）有特异性，对诊断较有意义，并可检出无症状的基因携带者。试验方法：取1ml Hoesch试剂（磷-二甲氨基苯甲醛2g置于6mol/L盐酸lOOml中）加入新鲜尿标本1～2滴，在试剂溶液滴尿处立即呈现樱桃红颜色，轻轻摇动，樱桃红色向周围溶液扩展。 尿中ALA和PBG定量，可比正常人增加100倍以上，在间歇期虽然减少，但比正常人仍高。正常人每2 4小时PBG的排出量为O～2 mg，ALA为O～7 mg。PBG定量对于基因携带者的诊断比ALA定量更有意义。 患者肝细胞、红细胞和成纤维细胞中的尿卟啉原Ⅰ合成酶明显降低。羊水穿刺细胞培养做尿卟啉原Ⅰ合成酶定量，可在产前诊断此病。 【诊断及鉴别诊断】 对反复发作找不到原因的腹部绞痛患者，伴有神经精神症状，尿放置后呈咖啡色者应考虑本病。取新鲜尿做Watsan-Schwarts试验即可确诊。若有服用巴比妥类、氨基比林或磺胺类药物后致症状加重的病史，更有助于诊断。 腹痛应与外科疾病鉴别，如溃疡病、胆道胆囊疾病及急性阑尾炎等。伴有神经、精神症状需与成瘾性疾病、神经根炎和精神病等鉴别。 【治疗】 急性发作时，如出现水、电解质紊乱，应积极纠正，限制水的人量，适当补充钠盐。有些患者在水和电解质紊乱被纠正后，其他临床症状亦随之缓解。发作时要特别注意药物的选择。可采用水合氯醛、吗啡或哌替啶缓解疼痛或烦躁等神经系统症状。部分患者服用氯丙嗪可使肠痉挛缓解。对上述处理无效的严重病例应静脉给予葡萄糖，碳水化合物提供的最小量应在300g/24h。静脉给予正铁血红素[4mg/(kg.12h)]可有效地减少ALA和PBG的排泄并控制急性发作。有些患者发作与月经周期有关，可用抑制排卵的药物，如最小剂量口服避孕药，可使发作减轻，发作次数减少；但应注意凡家系中有皮肤症状的不能使用。 （二）先天性红细胞生成性卟啉病( congenital erythropoietic porphyria, CEP) 【病因及发病机制】 CEP极少见，为常染色体隐性遗传病。PBG合成尿卟啉原Ⅲ的过程中发生障碍，由于尿卟啉原Ⅲ合成酶缺乏，因而不能合成尿卟啉原Ⅳ，而尿卟啉原Ⅰ和粪卟啉原Ⅰ合成增加，后两者不能合成原卟啉和血红素。大量尿卟啉原I在幼红细胞核中蓄积，渗透至血循环并沉积在各种组织中，尤其易与牙齿和骨骼结合使之呈棕红色，在紫外线下出现红色荧光。此外，尿与粪卟啉原Ⅰ暴露于波长400nm的紫外线后可释放出能量，产生荧光和有破坏性的化学反应，造成皮肤损害。 【临床表现】新生儿或婴幼儿期排出红色或葡萄酒样尿常是早期的症状，很快出现皮肤症状。早发性皮肤光过敏是其特征性的症状，且可在阳光暴露下恶化。表皮下的水疱损害可进而发展成侵蚀性结痂，有瘢痕形成和色素沉着，偶或色素脱失。多数有多毛症和脱发，以及在紫外线光下呈红色荧光的牙齿，为CEP独特的症状。指甲也可呈棕色，眼结膜和角膜有时也被波及，严重者可失明。前额皮肤多毳毛，有的可长达4～12mm。患者可有溶血性贫血与脾大的症状和体征，以及含有丰富卟啉的胆结石。骨髓显示红骨髓增生，可出现骨折或椎体压缩使体型变矮。虽然大多数的CEP常在婴儿早期即被发现，但也有少数患者直至成年时才首次出现症状。 【实验室检查】血红蛋白低，贫血为正色素性，网织红细胞增高，骨髓增生旺盛，幼红细胞在紫外线照射下，细胞核部分显示强荧光。 尿呈红色，含大量尿卟啉原Ⅰ，粪中排出大量粪卟啉原Ⅰ，两者皆有荧光反应，可用紫外线灯和分光镜加以检定。 患者牙齿暴露于Wood光的紫外线后出现红色荧光。 【诊断】 在婴儿（或者在多数成人）排红色的尿和（或）严重的皮肤光过敏就提示CEP的诊断。测定尿、粪和红细胞证实有卟啉升高和尿卟啉及粪卟啉Ⅰ型异构体的升高就可以建立诊断，证实有尿卟啉原合成酶活性的缺乏可以确诊。 【治疗】 避阳光和避免皮肤创伤和感染是CEP中最重要的预防性措施。口服 -胡萝卜素治疗，局部滤光（太阳光）可以有些帮助。输入压积红细胞可暂时减少溶血和参与增加红细胞的生成，也可减少卟啉的排泄。脾切除可以在短期内减少溶血和卟啉的排泄以及减轻皮肤表现，但并非所有病例都能见效。有报道给CEP患者药用炭治疗可降低卟啉的水平和在治疗期间使临床症状完全缓解。
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