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染色体畸变

2014-01-02 10:09:07  

一、概述

    染色体病(chromosome disease)是指由于染色体数目异常或结构畸变所引起的疾病,又称为染色体畸变综合征(chromosome aberration syndrome)

    染色体病的发病率较高。在一般新生儿群体中,染色体异常的发生率为0.5%0.7%;围生儿死亡中6%有染色体异常;智力低下儿童中10%有染色体异常;自然流产中约50%-60%是由于染色体异常所致。

    目前已知的染色体病已逾350种,除少数性染色体异常和平衡易位携带者外,智力低下和发育迟缓几乎是所有染色体病患者的共同特征。平衡易位携带者虽然没有遗传物质的丢失,本人并不表现出症状,但其下一代出现染色体异常的概率高达50%-100%,严重影响了人口素质,同时也给家庭和社会造成了沉重的精神和经济负担。

    导致染色体病的染色体异常包含染色体数目异常和染色体结构畸变。染色体数目异常是指染色体数目的增多或减少;染色体结构异常包括部分染色体断裂后重排出现的易位、缺失、倒位、重复等。染色体的各种畸变,使其所载的基因发生数量上或排列组合上的改变而使基因组的平衡遭到破坏,因此,个体表现出种种先天发育畸形和生理功能障碍。

    (一)染色体数目异常

    染色体数目异常主要是由于染色体在生殖细胞成熟时发生不分离所致。整倍体是由于生殖细胞成熟时发生同源染色体不分离,形成二倍体数生殖细胞,当与正常生殖细胞受精时,则可形成三倍体(3n=69)的个体;如两者均为二倍体数的生殖细胞受精时,将形成四倍体(4n=92)的个体。非整倍体是指生殖细胞的染色体发生部分不分离,受精时出现个别染色体数目的增加或减少。如21一三体综合征就是因为亲代的生殖细胞成熟时发生了部分不分离,致使部分生殖细胞有两条21号染色体(即n=24),而另一部分生殖细胞内无21号染色体(n=22)。前者与正常配子受精后,即可产生含有21一三体的受精卵。如果这种不分离发生于性染色体,就会出现性染色体的三体性或单体性,即具有三条X染色体的超雌综合征或仅有一条X染色体的Turner综合征。

    (二)染色体结构畸变

    在体内外各种物理因素(如辐射)、化学因素(如化学诱变剂)和生物因素(如病毒)的影响下,染色体往往会发生断裂,虽然这些断裂多数能自行重新连接而修复如初,但也有一些断裂会出现非正常的重新连接而形成结构重排,结果导致多种类型的染色体结构异常。

    1.染色体缺失(chromosome deletion)  主要是由于染色体断裂后,没有着丝粒的片段在细胞分裂过程中逐步丢失,结果造成了这部分遗传信息的缺如。缺失对个体的影响,取决于缺失区段的大小、所丢失的基因和染色体倍性,可导致生活力下降、不育或个体死。

    缺失可发生于任一染色体上的任何位置,缺失片段可能包含一个或多个基因。传统细胞遗传学G显带方法的分辨率是4Mb,如果缺失小于4Mb,则传统的染色体核型分析将无法检测到异常。采用荧光原位杂交(FISH)DNA测序技术有助于改善诊断的特异性。随着分子遗传学技术的发展,越来越多的微缺失综合征( microdeletion syndromes)被发现,如Prader-Willi综合征和Angelman综合征等。

    2.染色体重复(chromosome duplication)  是由于同源染色体中的一条发生断裂,其断裂的片段连接到另一条同源染色体上相应部位;或是由于同源染色体间发生不等交换,结果造成某一条同源染色体上部分基因的重复,而另一条则相应缺失了这部分的信息。

    3.染色体倒位(chromosome inversion)  系指染色体发生了两处断裂,中间的断片颠倒之后又重新连接。

    倒位有臂内倒位和臂间倒位两种。如果倒位发生在染色体的一条臂上,称为臂内倒位(paracentric);如果倒位包含着丝粒区,则称为臂间倒位(pericentric)倒位虽然没有遗传物质的丢失,但因其基因顺序发生颠倒,故可导致遗传异常。

    4.染色体易位(chromosome translocation)  系指两条不同的染色体断裂后彼此交换又重新接在一起,其中较有意义的是发生于两条近端着丝粒染色体间的罗伯逊易位(Robertsonlan translocation)

    罗伯逊易位又称着丝粒融合,由两条端着丝粒染色体着丝粒融合或是两条近端着丝粒染色体于着丝粒处发生断裂,然后两条长臂在着丝粒处融合,形成一条中央或亚中央着丝粒的等臂染色体,而两条染色体短臂常常丢失,从而导致染色体数目的减少。易位有一半是在受精卵形成的过程中自发产生,另50%则是遗传自父母其中一方,并且代代相传。

    5.染色体插入(chromosome insertion)  是指一条染色体中的某一片段转到另一条染色体上。插入可以是正位的,也可以是倒转1 800后反向的。插入如发生在同源染色体间,则导致一条染色体中发生重复,而另一条同源染色体中发生同一节段的缺失;插入若发生在非同源染色体之间,则造成两者都出现畸变。

    6.环状染色体(ring chromosome)  系指一条染色体的两条臂各发生一次断裂,其两末端片段都被遗失,两断头互相连接,使染色体形成环状。在辐射损伤中尤为常见。

    7.等臂染色体(isochromosome)  是由于染色体在分裂时其着丝粒产生横向分裂,结果是两个染色体单体的短臂组成一条等臂染色体,而两个长臂组成另一条等臂染色体。染色体的两臂带有相等的遗传信息。

    8.标记染色体(marker chromosomc)  指形态上可以辨认,但却又无法完全辨识其来源和特征的异常染色体。多发生于性染色体。

    9.双着丝粒染色体(dicentric chromosome)  两条染色体断裂后,具有着丝粒的两个片段相连接,即形成一个双着丝粒染色体;两个无着丝粒片段也可以连接成一个无着丝粒染色体,但后者通常在细胞分裂时丢失。双着丝粒染色体常见于电离辐射后,因此在辐射遗传学中常用以估算受照射的剂量。

    (三)嵌合体

    一个个体同时具有两种或两种以上核型的细胞系,称为嵌合体。嵌合体分为“同源嵌合体”,(mosaic)和“异源嵌合体”(chimera)两种。同源嵌合体是嵌合成分来自原属同一受精卵的嵌合体,多数是由于同一受精卵发育成的早期胚胎有丝分裂时发生染色体不分离或结构畸变所致;异源嵌合体是嵌合成分来自不同的受精卵所产生的嵌合体。

    根据受累染色体的不同又可将染色体病分为常染色体疾病和性染色体疾病。常染色体病的共同特征:智力低下、发育迟缓、多发畸形;性染色体病的共同特征:性征发育不全或畸形、智力正常或较低21-三体综合征是常染色体异常中最常见的染色体畸变类型。性染色体病中,最常见的为Turner综合征,其次为Klinefelter综合征。

    染色体病检查的适应证:①高龄夫妇:35岁以上孕妇及45岁以上的父亲;②染色体异常患者;③染色体平衡易位或倒位携带者;④有染色体异常患儿生育史者;⑤有多次自然流产史的孕妇;⑥有家族史者:亲属同胞中有患儿生育史者;⑦孕期不良接触史,如孕期接触放射线、化学物质、病毒感染及停服避孕药3个月以内怀孕者。

    迄今为止,染色体病尚无有效的治疗方法,因此,产前诊断尤为重要。随着医学遗传学、分子生物学技术的发展和应用,产前诊断在准确性、敏感性、无创性等方面有了进一步发展。染色体异常胎儿的产前诊断根据取材方法分为有创性及无创性两大类。前者包括羊膜腔穿刺、绒毛取样、胎儿脐血、胎儿镜及胚胎活体组织检查等;后者主要包括超声波图像以及母体外周血或宫颈口采集脱落细胞检测胎儿细胞等。尽管有创性产前诊断可能对母体及胎儿造成不同程度的损害,但诊断结果准确性高,对胎儿损害可通过提高操作技术、积累经验等减到最低限度,故仍是目前产前诊断的主要方法。

二、常染色体异常

                     21-三体综合征

    2 1-三体综合征(21-trisomy syndrome)又称先天愚型或Down综合征,是最常见的常染色体疾病,也是人类第一个被确诊的染色体病。在所有智能落后疾患中,21-三体综合征占10%15%,在活产婴儿中发生率约为l/6001/800

    1846年,Seguim首先描述该病;1866年,英国医师Down再次报道它的临床表现,故称Down综合征;年,1959年法国细胞遗传学家Lejeune等证实此综合征的患者细胞多了一个小的G组染色体——21号染色体,因此,称为21-三体综合征。

    【病因】 21-三体综合征是生殖细胞在减数分裂的过程中,由于某些因素的影响发生不分离所致。本综合征的发病率比较恒定,多年来没有明显的改变,而且不随季节波动。其发生率为1/600-1/800.实际发生率可能更高,因为约一半以上的病例在妊娠早期即自行流产。男:女为3:2主要原因有:

    1.母亲妊娠时年龄过大  孕母年龄大,子代发生染色体病的可能性越大,可能与母亲卵子老化有关。另外,有资料表明,父亲年龄也与本病发病有关,当父亲年龄超过39岁时,出生患儿的风险增高。

    2.放射线  人类染色体对辐射甚为敏感,孕妇接触放射线后,其子代发生染色体畸变的危险性增加。

    3.病毒感染  传染性单核细胞增多症、流行性腮腺炎、风疹、肝炎病毒等都可以引起染色体断裂,造成胎儿染色体畸变。

    4.化学因素  许多化学药物、抗代谢药物和毒物都能导致染色体畸变。

此外,遗传因素、自身免疫性疾病对其发生也有影响。

【临床表现】21-三体综合征的主要临床特点为:智力落后,生长发育迟缓,具有特殊的面容以及皮肤纹理特征。

 1.智力落后  为本综合征最突出、最严重的表现。但程度不一致,患儿智商通常在2550之间,有的嵌合体患儿智能接近正常。智力较好的患儿可学会阅读或做简单手工劳动;较差者语言和生活自理困难。随着年龄增长,与同龄人的智力差距愈来愈大。

2.特殊面容  患儿出生时即已有明显的特殊面容。主要表现为头小而圆;眼距宽、眼裂小、眼外侧上斜、有内眦赘皮;鼻根低平(鼻梁骨发育不良)、鼻短;耳位低,耳小而圆,耳轮上缘过度折叠;硬腭窄小、唇厚、舌厚、舌常伸出口外、流涎多。

3.体格发育退缓  身材矮小,头围小于正常,骨龄常落后于年龄,出牙延迟且常错位,头发细软而少,四肢短,手指粗短,韧带松弛,关节可过度弯曲,小指向内弯曲,动作发育和性发育延迟。

 4.皮肤纹理特征  通贯手、atd角增大,第45指桡箕增多脚母趾球胫侧弓形纹和第5趾只有一条褶纹等。

 5.伴有其他畸形  30%的患儿伴有先天性心脏病、消化道畸形腭裂、唇裂、多指(趾)畸形等。

 6.免疫功能低下,易患各种感染,白血病的发生率也增加1 030倍。

 【诊断和鉴别诊断】  根据特殊面容、皮肤纹理特点和智能低下,临床不难诊断。对嵌合型患儿、新生儿或症状不典型的智能低下患儿,应作染色体核型分析以确定诊断。

按照核型分析可将21-三体综合征分为三型:标准型、易位型、嵌合型。其中标准型和易位型在临床上不易区别。嵌合型的临床表现差异悬殊,视正常细胞株所占的比例而定,可以从典型表型到接近正常。

1.标准型  4 7XX(XY)+21,占90%-95%0发生机制:亲代(患儿父母亲)的生殖细胞在减数分裂时染色体不分离所致,但双亲的染色体多无异常,也无家族史。单卵双胎时,一个为21-三体,则另一个100%21-三体;双卵双胎时,二个均为21-三体的可能性为30%

2.易位型  约占2.5%5%。多为罗伯逊易位,额外的21号染色体长臂易位到另一近端着丝粒染色体上。有D/G易位和G/G易位。

D/G易位最常见,D组染色体中以1 4号染色体为主,核型为46, XX(XY)-21, +t(14q2lq),少数为15号染色体。G/G易位是由于G组中两个21号染色体发生着丝粒融合形成等臂染色体或21号染色体易位到一个22号染色体上。核型为46XX(XY)-2l,+t(2lq2lq)46XX(XY)-22, +t(2lq22q)

无论何种易位,患者虽然只有4 6条染色体,但由于一条21号染色体易位到了另一条D组或G组染色体上,加上正常的221号染色体,仍多了一条额外的21号染色体长臂,而决定先天愚型的关键区带为2lq22,故临床表现出21-三体综合征的症状。

3.嵌合体型  约占2%-4%,患儿体内有两种或两种以上细胞株,一株正常,另一株为21-三体细胞。核型为46XX(XY)/47, XX(XY)+21。本型是受精卵在早期分裂过程中染色体不分离所引起。临床表现随正常细胞所占百分比而定,但一般较典型者为轻,如果三体细胞很少,则表型可与正常人无差异,这也是一些嵌合型患者漏诊的原因。

标准型21-三体综合征的再发风险率为1%,母亲年龄愈大,风险愈高。易位型患儿的双亲均应进行核型分析,以便发现平衡易位携带者。如母方为D/G易位,则每一胎都有10%的风险率;如父方D/G易位,则风险率为4%21/21易位携带者,其下一代100%罹患本病。

本病应与先天性甲状腺功能减低症鉴别。后者出生时即可有嗜睡、哭声嘶哑、喂养困难、腹胀、便秘、生理性黄疸消退延迟等症状,舌大而厚,皮肤粗糙,而无本病的特殊面容。可检测血清T4 .TSH和染色体核型进行鉴别。

【治疗和预后】  目前尚无有效治疗方法。对患儿应提供综合的医疗和社会服务,以及针对个体的特殊生活和工作技能培训。注意预防和积极治疗感染。如伴有其他畸形,可手术矫正。

 60%患儿在胎儿早期即夭折流产,寿命长短取决于有无并发症。先天性心脏病是早期死亡的主要原因,同时患严重呼吸道感染时常导致心力衰竭而死亡。如能存活至成人期,常在3 0岁以后出现老年性痴呆症状。患者白血病和其他肿瘤发生率较高。

【预防】

1.女性应避免在4 5岁以后生育。

2.对高危孕妇可在孕中期筛查血清标记物,包括绒毛膜促性腺激素(HCG)、游离雌三醇(FE3)和甲胎蛋白(AFP),结合孕妇年龄可计算出患病的危险度。此法可筛查出约60%80%21-三体综合征胎儿。B超测量胎儿颈项皮肤厚度也可作为产前诊断的重要指标。孕母如曾生育21-三体综合征患儿,应查夫妻双方染色体,以排除易位携带者或嵌合体。若母亲21/21易位携带者,应节育。高度怀疑本病者应行羊水穿刺,取羊水细胞或绒毛膜细胞进行染色体核型分析,异常者考虑终止妊娠。

3.妊娠期间,尤其早期应避免用化学药物以及放射线照射,预防传染性肝炎和其他病毒性感染的发生。

18-三体综合征

18-三体综合征(18-trisomy syndrome, Edwards syndrome)是仅次于21-三体综合征的第二种常见常染色体三体征。由Edwards等于1960年首次报道。主要临床表现为多发畸形,重度智力低下。本病在新生婴儿中的发生率为14000 15000,男女之比为1:31:4

【病因】 18-三体综含征的发生机制主要是卵细胞减数分裂过程中染色体不分离所致,多数发生在有丝分裂Ⅱ期。与年龄关系密切,高龄孕妇胎儿的患病风险明显增加,其自然流产率高。

【临床表现】

1.生长发育障碍  出生前、后生长障碍,多为小于胎龄儿(平均约2240g),喂养困难,反应低下,骨骼、肌肉发育不良。新生儿早期肌张力低,以后肌张力增高,因而限制大腿充分外展能力。精神和运动发育迟缓。

2.多发畸形

(1)颅面部:小头畸形,头前后径长,枕骨突出;小眼畸形、眼距宽,有内眦赘皮、角膜混浊、白内障、虹膜缺损等;鼻后孔闭锁;腭弓高窄,下颌小,唇裂或腭裂;耳位低,畸形耳。

(2)胸部:颈短,胸骨短,乳头小且发育不良,乳距宽,第12肋骨发育不良或缺如。

(3)多种先天畸形:80%95%的病例有先天性心脏病,主要为室间隔缺损、动脉导管未闭、房间隔缺损等。消化道畸形可见结肠旋转不良、脐疝和腹股沟疝、幽门狭窄、梅克尔憩室等。30%60%患儿有泌尿系畸形,可见多囊肾、异位肾与马蹄肾、肾盂积水、双肾及双输尿管,尤以马蹄肾、重复肾、双输尿管为多见。男性多有隐睾,见阴囊畸形;女性可有双角子宫、阴蒂肥大及双阴道。可有甲状腺发育不良、胸腺发育不良。

    (4)四肢:患儿有特殊的握拳姿势:手指屈曲,拇指、中指及示指紧收,示指压在中指上,小指压在无名指上,手指不易伸直,如被动地伸直时,则中指及小指斜向尺侧,拇指及示指斜向桡侧,示指与中指分开,形成“V"字形。指甲发育不良。母趾短且背屈,骨突出,呈摇椅底样足。偶见短肢畸形。

    (5)皮肤及皮纹:皮肤多毳毛,皱褶多,出现血管瘤。指纹特征包括六个以上弓形纹,第五指只有一横纹,30%有通贯手(或称猿线)以及轴三射远位,呈t´或t"

    3.重度智力落后。

    4X线检查  拇指及第1掌骨短,第345指向尺侧偏斜,颅骨穹隆菲薄,枕骨突出,上、下颌骨发育不良,锁骨内1/3发育不良或缺如,肋骨纤细削尖,胸骨发育不良,骨化中心减少,胸骨可有异常分节。

    【实验室检查】18-三体综合征临床表现多种多样,没有一种畸形是18-三体综合征特有的,因此,不能仅根据临床畸形做出诊断,必须做染色体核型分析。

    患者的核型有三种:80%47,XY(XX),+1810%为嵌合体,即46, XY(XX)/47, XY(XX)+18;其余为各种易位,主要是18号与D组染色体的易位。双亲是平衡易位携带者而导致18-三体综合征者很少。

    【治疗和预后】本病无特殊疗法。患儿最多存活几个月,存活1年以上者不到10%。随着分子生物学技术的发展,许多新技术如比较基因组杂交、定量荧光PCR等可用于18-三体的产前诊断。

三、性染色体异常

先天性卵巢发育不全综合征

    先天性卵巢发育不全综合征又称Turner综合征(Turner  syndrome, TS),是由于全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失所致。1930年,由Ullrich首次报道。1938年,Turner7例具有女性表型,但有原发性闭经、性发育不良、颈蹼、肘外翻和身材矮小等体征的患者做了详细的临床描述,故该病又称为Ullrich-Turner综合征1954年,Polani证明本症大多数患者X染色质为阴性。1959年,Ford证实患者的核型为45, XTS是第一个被描述的性染色体异常疾病,也是唯一的人类出生后能存活的完全单体疾病。活产女婴中的发病率为12000125000

患者的卵巢组织被条索状纤维所取代,故缺乏女性激素,导致第二性征不发育和原发性闭经。其核型复杂多样,包括:①单体型:45, XO,此型最多见,约占临床病例的40%60%,此核型胎儿中95%自然流产淘汰,仅少数存活出生,有典型的临床表现;②嵌合型:45, X0/46,XX,约占本征的2 5%;③X染色体结构异常:约占本征的2 5%,包括X染色体短臂或长臂缺失,46,X,deI(Xp)46,X,deI(Xq)或等臂染色体46,X,i(Xq)等。一般认为单体型是由于生殖细胞减数分裂时卵子或精子的性染色体不分离所致。

    【临床表现】  典型的临床表现为:生长落后、性发育不良以及具有特殊的躯体特征。

    1.生长发育落后  出生时即有身高、体重落后,手、足淋巴水肿,颈侧皮肤松弛。23岁时生长速度显著缓慢,至青春期落后明显,骨成熟和骨骺融合延迟,未经治疗的患者成年身高为135 140cm

    身材矮小是TS最常见的临床特征,宫内生长迟缓、婴儿与儿童期生长速率减慢与青春期缺乏生长加速是导致身材矮小的重要因素。TS患者出生时平均身高小于47cm,而在儿童期生长落后更为明显:1.5岁时,50%TS患者身高小于第5百分位数;3.5岁时,75%TS患者身高小于第5百分位数。嵌合型的TS患者生长落后表现不一,但2岁时,仍有50%身高小于第5百分位数。成人TS患者的身高较正常人均值矮20cm左右。

    2.性发育不良  表现为青春期无第二性征发育,原发性闭经或成年期无排卵和不育。部分患者会出现自发的性发育,2%-5%的患者可出现自发月经。

    3.特殊的躯体特征  颜面部皮肤色素痣、颈短、颈蹼、后发际低、盾状胸、乳头间距增宽,肘外翻、第4及第5掌骨短、凸指甲等。

    4.可伴其他畸形  35%患儿伴有心脏畸形(主动脉缩窄);25%的患者有肾脏畸形(马蹄肾、异位肾、肾积水等);10%-25%有脊柱侧凸。

    5.大部分患者智力正常,有时可伴有不同程度的智力低下。

    由于遗传物质丢失的量不同,TS患儿的临床表现亦不一致,即TS核型与表型之间存在依赖性。45,X单体型患者可出现典型的临床表现,而嵌合体患者临床表现差异较大,临床症状的轻重主要取决于正常与异常细胞系所占的比例。部分含有标记染色体(marker chromosomemar)的患者,由于mar的来源及构成不同,可引起不同的遗传效应。含mar的细胞株比例若在50%以上,则较易出现智力低下的表现。智力落后尚与标记染色体的活性状态有关。来源于Y染色体的mar,患者表型可为女性,有TS的体征,但比含有X染色体来源的mar患者的症状轻微,较少出现身材矮小,躯体特征不明显,一般不会出现智力低下的表现。

    环状染色体的临床表现与环的大小有关,小的环状染色体比大的环状染色体对机体的危害更为严重,因为小的环状染色体不能被灭活,因此某些基因(环状的部分)可以在环状染色体和正常染色体均有表达,形成功能二倍体,导致更严重的表型,临床表现比45,X单体更为严重,可出现严重的智力落后,生长发育迟缓,面容丑陋,有内眦赘皮、鼻孔上翘、人中长、眼距宽、斜视、并指等,可伴有多发性先天畸形,特别是心脏畸形,如室间隔缺损、二尖瓣狭窄等。

    含有Y染色体或有来源于Y染色体物质的患者,临床表型差异较大,可为女性表型,也可为男性表型。携有Y染色体或Y染色体来源序列的TS患者发生性腺母细胞瘤和无性细胞瘤的比率高达30%,并随年龄的增长而明显增加,出生后10年性腺肿瘤的发生率为3%,15年为20%,25年为75%。其中约2/3为性腺母细胞瘤,10%为更恶性的内胚窦瘤或胚胎癌。

   【诊断】

   1.临床诊断  约半数的TS患儿因有典型的临床表现在出生时或婴儿期诊断,大部分患儿则因儿童期出现身材矮小或青春期出现性发育迟缓或原发性闭经而被诊断。

    生长落后可以是TS患儿青春前期的唯一临床表现,因无其他的特殊体征,不易引起家长的注意以及医师的重视,对这部分患儿可能仅注重生长激素分泌状况的检查,忽视染色体核型分析而造成漏诊。

2.实验室诊断  TS的确诊依赖于外周血淋巴细胞染色体核型分析。

    近年通过分子遗传学研究发现,有3%60%的细胞遗传学诊断为单体型的患者,实际为隐匿性嵌合体,其体内比例较小的细胞株可含有X染色体、Y染色体或有来源于Y染色体的片段。约6%-9%的隐匿性嵌合体中可以发现Y染色体或来源于Y染色体的片段;而细胞遗传学难以鉴别的标记染色体或环状染色体约一半是来源于Y染色体。

    患者血FSHLH明显升高,E2降低,提示卵巢功能不良。

    盆腔B超检查可显示子宫、卵巢发育不良,严重者呈纤维条索状。

    【鉴别诊断】  根据临床表现以及染色体核型分析进行诊断并不困难,但TS复杂多样的核型给临床诊断与遗传咨询带来了很大困难。本病应与下列疾病进行鉴别。

    1.生长激素缺乏症  因生长激素分泌不足所致,多无畸形,染色体核型正常。

    2.青春期发育迟缓  本病虽青春期较正常儿童延缓数年,但最后可达到正常发育水平,其核型正常。

    3Noonan综合征  临床表现与Turner综合征相似,但智能发育障碍多见,常合并肺动脉狭窄及房间隔缺损,其核型正常。

    【治疗和预后】  治疗原则:改善其最终成人期身高和性征发育,保证患儿心理健康。

    1.基因重组人生长激素  尽管对于TS患儿的GH-IGF-I轴受损存在争议,但生物合成的人生长激素(rhGH)已被用于TS患儿的治疗。GH可以促进TS患儿的生长,提高最终身高,早期诊断、早期治疗的患儿身高甚至可以达到正常范围。用药期间应定期监测甲状腺功能及骨龄发育情况。

    影响GH治疗效果的主要因素是GH的剂量以及雌激素治疗前GH的治疗时间。TS患儿对GH的治疗反应呈剂量反应曲线,剂量越大,治疗效果越好。但目前对于开始应用GH的时间以及剂量尚无统一的标准。一般认为在患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时,即应开始GH的治疗,甚至可在2岁时开始治疗。GH的推荐剂量为0.15U/(kg.d)

    应用GH洽疗TS,目前尚未发现有明显的副作用。有报道GH治疗可出现因颅内压增高引起的头痛、呕吐、水肿、胰岛素抵抗等,但发生率均低。长期的GH治疗对心血管系统,对脂肪、碳水化合物代谢均无明显影响。GH治疗时,空腹及餐后胰岛素水平升高,停止使用GH后恢复正常。在治疗过程中出现一过性肝功能异常,表现为转氨酶和 谷氨酰转肽酶一过性升高。GH治疗不会引起色素痣的增多及增大。

    2.雌激素的应用  TS患儿1 214岁后可开始雌激素替代治疗,模仿正常的性发育过程,促进乳房的发育和女性体征的形成。开始治疗时间应个体化,充分考虑社会心理因素。

    开始治疗时雌激素的剂量应较小,如倍美力0. 3125mg/d(l/61/4成人剂量),用612个月;然后每36个月逐渐增加剂量至0. 625mg/d。根据治疗的反应及Tanner分期、骨龄、子宫的生长情况调整剂量,持续治疗12年。第一次阴道出血发生后或雌激素治疗已经1224个月考虑建立月经周期时,开始加用孕激素如甲羟孕酮。

极少数嵌合型患者可能有生育能力,但其自然流产率和死胎率极高,且30%活产子代患有染色体畸变,以45,X/46, XX47, XX(XY),+21多见。

先天性睾丸发育不全综合征

先天性睾丸发育不全综合征又称Klinefelter综合征(Klinefelter syndrome),是由于生殖细胞在减数分裂中,卵子形成前的性染色体不分离;或形成精子时,XY不分离所致。1942Klinefelter首先发现并描述了患者的临床特征为小睾丸及青春期乳房发育。1959Jacobs等首次用细胞遗传学方法证实了染色体异常。本病在新生男婴中发病率为l/5001/800,在男性生殖腺发育不全和不育患者中高达30%。绝大多数患者的核型为47XXY;少数为嵌合型46, XY/47,XXY;还可见到48, XXYY49XXXYY等核型。

    【临床表现】Klinefelter综合征除不育外,无显著的畸形。在年幼儿童中亦很少诊断此综合征,因为只能在观察到非特异的外生殖器畸形,如睾丸萎缩、尿道下裂及阴茎与阴囊发育不全时才检查诊断。

    在青春期以前很难根据临床表现确诊,青春发育期可有以下表现:

    1.性发育不良  睾丸小而硬、阴茎短,阴囊的大小及色泽正常。由于无精子产生,故患者不育。

    2.男性表型,体格瘦长,皮下脂肪较丰满。第二性征发育差,有女性化表现,25%的患者有乳腺发育,皮肤细嫩,而喉结较小,无胡须。

    3.患者可有性格孤僻、神经质、胆小或过于放肆。部分患者有精神异常及患精神分裂症倾向。一部分患者智力低下,但大多数智力正常,XX染色体越多则智力发育障碍越明显。

    4.促性腺激素水平高,血浆睾酮水平较正常低。

    【诊断和鉴别诊断】  本病在青春期前缺乏明显症状不易认识,对智力落后或行为异常的男性患儿做染色体核型分析可协助诊断。但应注意与青春期发育迟缓相鉴别。

    【治疗及预后】1112岁后开始雄激素治疗,促进第二性征的发育。可用长效睾酮制剂肌内注射,从11岁起,每3周注射一次25mg,渐增至50mg,以后每年增加50mg,至成年时每次250mg。治疗过程中应注意监测血睾酮水平。

脆性X染色体综合征

    脆性X染色体综合征(fragile X syndrome)是一种X连锁显性遗传病,临床以智力低下、巨睾症、特殊面容、语言行为障碍为特征。主要为男性发病,女性可有异常表型。1969年,Lubs最先报告本病。1977年,SutherlandG显带方法证实在Xq27Xq28存在脆性部。1985年,MuIIIGan将脆性部位准确定位于Xq27.31991年,Verkerk在脆性X染色体综合征的患者中发现致病基因FMR-1(fragile X mental retardation)。本综合征是人类智力低下的常见病因之一,发病率男性为l/1500,女性为1/2500

    【发病机制】  脆性X智力低下基因l(fragile X mental retardation gene 1FMR-1)位于X染色体的长臂远端Xq27.3区的脆性部位,含17个外显子和1 6个内含子,全长38kb

在基因的5´非翻译区存在一段数目可变的(CGG)n重复序列,其上游250bp处存在一CpG岛。正常人群FMR-I基因(CGG)n重复次数在550之间。FMR-1基因内(CGG)n重复序列的不稳定性扩增及CpG岛的异常甲基化是导致脆性X染色体综合征的分子机制。

    FMR-1基因突变有三型:中间突变、前突变和完全突变。中间突变(CGG)n重复数在4060之间,前突变(CGG)n重复数在50200之间,两者CpG岛均无异常甲基化,FMR-1基因表达正常或基本正常,个体常无异常表型或具有轻微的行为问题。(CGG)n重复数超过200时为完全突变,常伴有CpG岛异常甲基化,使FMR-I mRNA的翻译受抑制,从而造成临床症状。另外,FMR-I基因编码区发生缺失或错义点突变尽管少见,也将引起脆性X智力低下蛋白(fragile X mental retardation protein, FMRP)表达异常或者产生不同功能的FMRP,从而形成类似的临床症状。

    脆性X染色体综合征的遗传机制比较复杂。FMR-I基因是一个不稳定的致病突变,前突变不会致病,但有发展成全突变基因的潜能。而全突变基因出现异常甲基化,该基因灭活后,男性会发病,女性则依据正常基因所在染色体随机灭活的程度而表现出不等的外显率。正常男性传递者所具有的fra X基因,实际可能处于前突变阶段,故其女儿虽获得该基因,表型仍是正常的。但其女儿在胚胎发育和卵细胞发育过程中,可使CGG重复序列进一步增加而形成全突变,因而传递给男孩时,男孩即发病,传递给女孩时将产生女性携带者。

    【临床表现】  男性患者绝大多数具有典型临床表现;女性70%为智力正常的携带者,仅30%女性杂合子表现出不同程度智力低下。患者的典型临床表现为:

    1.智力低下  男性患者中度以上智力低下者占80%以上,女性多表现为轻度智力障碍、学习困难或智商正常。患者的计算能力差,抽象思维及推理能力方面均有缺陷。

    2.语言障碍  为本综合征常见的特征。多表现为会话和言语表达能力的发育严重迟缓,学语年龄延迟、词汇量少、语言重复单调、模仿语言、持续语言。

    3.行为障碍  绝大多数患者有多动、注意力不集中,以年龄小者较为突出,随年龄增长而减轻。多动的程度与智商无关,甚至智商较高者更明显,孤独症也较常见。

    4.特殊面容  包括头围增大、脸长窄、前额突出、虹膜颜色变淡蓝、大耳或招风耳、腭弓高、嘴大唇厚、下颌突出等。成年人比儿童更典型。患者身材较高。

    5.巨睾症  为特征性改变,多数在青春期发生,年幼儿少见,但有报道5个月婴儿表现有巨睾。一般认为睾丸体积大于正常同龄人的最高值即可称巨睾。

    6.癫痫  以强直阵挛性发作多见,其次为复杂部分性,发作一般不频繁,始于儿童或青少年期,成年后消失。

    7.其他异常  可有结缔组织功能失调表现,如可过度伸直的指关节、大手、扁平足、二尖瓣脱垂、主动脉延长等。还可有共济失调、腱反射亢进、睑痉挛等神经系统体征。皮纹特点为:弓形纹、反箕形纹增多,而正箕形纹减少,指嵴纹总数和绝对嵴纹数值增高。

    【实验室检查】  根据本病典型的临床症状可基本作出诊断。染色体检查通常在低或无叶酸和胸腺嘧啶的培养基中进行培养,但是阳性率低,不能测出携带者。

    基因诊断是目前诊断FraX综合征最可靠的方法,包括DNA连锁分析、Southern E印迹杂交法、PCR技术等。直接DNA连锁分析费时;Southern印迹杂交有较高的灵敏性及特异性,可以同时检测CGG的拷贝数和甲基化状态;PCR技术灵敏度高,通常作为筛查诊断。

    【治疗】  本病无特效治疗。特殊教育、行为疗法、社会技能训练和药物治疗等可改善部分患病个体的预后。叶酸治疗:对叶酸治疗的疗效存在争议。部分学者认为给予叶酸每日0.52mg/kg,可改善患者行为和运动能力、语言质量等,但对智力的改善不明显,对成年患者无效。中枢神经系统兴奋剂:对于改善注意力缺乏、活动过度有较好的效果。中枢性兴奋剂主要有哌甲酯、右苯丙胺等。

    另外,对男性脆性X染色体综合征者间歇性暴躁行为,最常应用的药物为硫利达嗪。

    【预防】  脆性X染色体阳性者均应进行家系调查,发现杂合子并进行遗传咨询和产前诊断。高危孕妇应产前检查,发现脆性X染色体阳性的男性胎儿应终止妊娠。

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