肾小管疾病

    肾小管疾病是指以肾小管功能障碍为主要表现的一组疾病，可累及近端或远端肾小管而出现一种或多种肾小管功能缺陷。肾小球功能多无异常，但随着疾病的进展或受原发疾病的影响，肾小球功能也可减退。肾小管疾病的病因可为先天遗传性或后天获得性。先天遗传性者可在生后不久或延迟至数年后发病，包括肾性糖尿、肾性氨基酸尿、肾性尿崩症、肾小管酸中毒、抗维生素D佝偻病、假性甲状旁腺功能低下、范可尼综合征等多种疾病。后天获得性者可继发于药物、重金属中毒、代谢性疾病、免疫性疾病等。肾小管疾病的发病率远低于肾小球疾病，本节仅简要介绍下列两种。

一、近端肾小管多发性功能障碍

    近端肾小管多发性功能障碍又称范可尼综合征( Fanconi syndrome)，是由于原发或继发性因素导致近端肾小管对葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐等多种物质的重吸收功能障碍所表现的临床综合征。以生长发育停滞、抗维生素D佝偻病或骨软化,伴糖尿、氨基酸尿、高磷酸盐尿、电解质紊乱及代谢性酸中毒为主要特征。

  【病因和病理生理】原发性Fanconi综合征病因不明，部分病例为先天遗传性，可为常染色体显性或隐性遗传，亦有性连锁隐性遗传者。继发性者最多见于胱氨酸病(cystinosis)，为常染色体隐性遗传，胱氨酸沉积于全身单核-吞噬细胞系统及肾小管上皮细胞中，导致肾小管萎缩、肾间质纤维化及肾小球硬化。其他先天代谢疾病（如果糖不耐受症、糖原累积症、半乳糖血症、酪氨酸血症、肝豆状核变性等）或重金属（汞、铀、铅、镉等）、过期四环素中毒等亦可引起。

   由于近端肾小管多发性重吸收功能障碍，多种营养物质如葡萄糖、氨基酸、蛋白质以及磷酸盐由尿中丢失以致患者营养发育障碍。近端肾小管重吸收碳酸氢盐及葡萄糖减少，使HC0₃^-、K⁺由尿中丢失，引起代谢性酸中毒及低钾血症。尿中HC0₃^-丢失增多，钠亦随之排出，故常有低钠血症。维生索D羟化障碍影响维生素D活化以及低磷血症可引起抗维生素D佝偻病。 

【临床表现】任何年龄均可发病。原发性者多于生后半年内出现症状，表现烦渴、软弱无力、反复呕吐、脱水、不明原因的发热。患者多有明显生长发育落后，虽给予足量维生素D仍表现佝偻病。年龄较大生长已停止者可出现骨质疏松及骨软化。严重低钾血症时可出现肌无力、肠麻痹及心律失常，甚至心肌受损的表现。

  【实验室检查】尿常偏碱性，pH≥6，尿比重低，浓缩功能差。常出现肾小管性蛋白尿（由于滤液中低分子蛋白不能被肾小管重吸收所引起）、糖尿（血糖正常）及多种氨基酸尿、尿磷增多。血液检查示高氯性酸中毒、低磷血症、低钾血症，血钠、血钙正常或降低。伴佝偻病者血清AKP增高。

  【诊断】本症尚无特异性检验可助确诊，主要根据临床表现及实验室检查。凡体格矮小、维生素D治疗无效的佝偻病患者出现肾性糖尿时应考虑本症，进一步证实有近端肾小管其他功能障碍时即可诊断。

  【治疗】有病因可查者应治疗原发病，消除病因，并进行对症治疗，主要为纠正酸中毒、维持电解质平衡及防治佝偻病，以使小儿能正常生活，延长生命。

    纠正酸中毒可用碳酸氢钠或枸橼酸钠。根据各病例具体情况每日约需碱剂2～15mmol/kg。碱性药物剂量过大，患儿不能耐受者，加用氢氯噻嗪2～3mg/(kg．d),可减少碱性药物剂量，增加疗效。严重低钾血症者需补钾。明显低磷血症者可给中性磷酸盐每日l～3g(Na₂HP0₄·7H₂O l45g、NaH₂ P0₄·H₂0  18.2g加水至1OOOml，每100ml供磷2g)，分4～6次服用。如出现腹痛、腹泻可暂停药，待症状消失后再减量继续服用。为避免出现低钙血症应同时给予维生素D。佝偻病患者常需大剂量维生素D治疗，开始剂量每日5000IU，逐渐加量，最大剂量可达每日2000～4000IU/kg。应注意复查血钙及尿钙以防维生素D中毒。

二、肾小管酸中毒

    肾小管酸中毒(renal tubular acidosis，RTA)是由于近端肾小管对HC0₃^-重吸收障碍和（或）远端肾小管排泌H⁺障碍所致的一组临床综台征。其主要表现为；①慢性高氯性酸中毒；②电解质紊乱；③肾性骨病；④尿路症状等，特发者为先天缺陷，多有家族史；继发者可见于许多肾脏和全身疾病。早期肾小球滤过功能多无显著改变，但如延误治疗，并发肾结石、肾钙沉着( nephrocalcinosis)后可致肾小球功能受损。

    肾小管酸中毒一般分为4个临床类型：①远端肾小管酸中毒（RTA-I）；②近端肾小管酸中毒( RAT-Ⅱ)；③混合型或Ⅲ型肾小管酸中毒（RAT-Ⅲ）；④高钾型肾小管酸中毒(RAT-Ⅳ)。

远端肾小管酸中毒（I型）

    远端肾小管酸中毒(distal renal tubular acidosis，dRTA)是由于远端肾小管排泌H⁺障碍，尿NH  及可滴定酸排出减少所致。

   【病因】  I型肾小管酸中毒有原发性和继发性。原发者见于先天性肾小管功能缺陷，多为常染色体显性遗传，也有隐性遗传和特发病例；继发者可见于很多疾病，如肾盂肾炎、特发性高γ-球蛋白血症、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、纤维索性肺泡炎、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、维生素D中毒、特发性高钙尿症、肝豆状核变性、药物性或中毒性肾病、肾髓质囊性病、珠蛋白生成障碍性贫血、碳酸酐酶缺乏症等。

   【发病机制】由于原发性和继发性原因导致远端肾小管排泌H⁺障碍，在肾小管液与血液之间未能建立足够的氢离子梯度，尿液不能酸化（尿pH>6），净酸排出减少。正常情况下远端小管HC0₃^-重吸收很少，排泌的H⁺主要与管腔液中Na₂HP0₄交换Na⁺，形成NaH₂PO₄，与NH₃结合形成NH₄⁺。H₂PO₄^- 与NH₄⁺不能弥散至细胞内，因此在肾小管液与血液之间形成较高的H⁺梯度。I型肾小管酸中毒患者不能形成或维持这个梯度，故使H⁺蓄积，而体内HCO^-₃储备下降，血中Cl^-代偿性增高，发生高氯性酸中毒。由于泌H⁺障碍，Na⁺ -H⁺交换减少，必然导致Na⁺ -K⁺交换增加，大量K⁺、Na⁺被排出体外，造成低钾，低钠血症。患者由于长期处于酸中毒状态，致使骨质脱钙、骨骼软化而变形，由骨质游离出的钙可导致肾钙化或尿路结石。

    【临床表现】原发性病例可在生后即出现：①慢性代谢性酸中毒的表现，如厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘、生长发育迟缓，尿pH>6;②电解质紊乱：主要为高氯血症和低钾血症，患儿出现全身肌无力和周期性瘫痪；③骨病：表现为软骨病或佝偻病，出牙延迟或牙齿早脱，维生素D治疗效果差，常有骨痛和骨折，儿童可有骨畸形和侏儒等；④尿路症状：由于肾结石和肾钙化，患儿可有血尿、尿痛等表现，易继发感染与导致梗阻性肾病；肾脏浓缩功能受损时，患者还常有多饮、多尿、烦渴等症状。

  【实验室检查】

    1．血液生化检查  ①血浆pH值、[HCO^-₃]或CO₂结合力降低；②血氯升高，血钾、血钠降低，血钙和血磷偏低，阴离子间隙正常；③血碱性磷酸酶升高。

    2.尿液检查  ①尿比重低；②屎pH值>6；③尿钠、钾、钙、磷排出增加；④尿氨显著减少。

    3．HCO^-₃排泄分数(FE HCO^-₃)正常值<5%。方法：从每日口服碳酸氢钠2～3mmol/kg起，逐日增加剂量至酸中毒纠正，然后测定血和尿中[HCO^-₃]和肌酐(Cr)，按下列公式计算：

    FE HCO^-₃=(尿[HCO^-₃]/血[HCO^-₃]÷（尿Cr/血Cr）×100

4．氯化铵负荷试验  口服氯化铵0 .lg/kg，l小时内服完,3～8小时内收集血和尿液，测量血[HCO ]和尿pH值,当血[HCO ]降至20mmol/L以下时，尿pH值>6具有诊断价值。尿pH<5.5，则可排除本病。氯化铵负荷试验对明显酸中毒者不宜应用。

    5.肾功能检查  早期为肾小管功能降低。待肾结石、肾钙化导致梗阻性肾病时，可出现肾小球滤过率下降，血肌酐和BUN升高。

    6．X线检查  骨骼显示骨密度普遍降低和佝偻病表现，可见陈旧性骨折。腹部平片可见泌尿系结石影和肾钙化。

   【诊断和鉴别诊断】根据以上典型表现，排除其他原因所致的代谢性酸中毒，尿pH>6者，可诊断远端肾小管酸中毒，确定诊断应具有：①即使在严重酸中毒时，尿pH也不会低于5.5；②有显著的钙、磷代谢紊乱及骨髂改变；③尿氨显著降低；④FE  HCO  <5%；⑤氯化铵负荷试验阳陛。

    【治疗】

    1.纠正酸中毒  儿童有6%～15%的碳酸氢盐从肾脏丢失（在成人<5%），故可给予2.5～7mmol/(kg．d)的碱性药物。常用口服碳酸氢钠或用复方枸橼酸溶液（Shohl液，含枸橼酸l40g、枸橼酸钠98g，加水至1OOOml），每1ml Shohl液相当于1mmol的碳酸氢钠。开始剂量2～4mmol/(kg．d)．最大可用至5～14mmol/(kg．d)，直至酸中毒纠正。

    2.纠正电解质紊乱  低钾血症时可服用lO%枸橼酸钾0.5～1mmol/(kg·d)邯，每日3次。不宜用氯化钾，以免加重高氯血症。

    3.肾性骨病的治疗  可用维生素D、钙剂。维生素D剂量5000～10 000U/d。但应注意：①从小剂量开始，缓慢增量；②监测血药浓度及血钙、尿钙浓度，及时调整剂量，防止高钙血症的发生。

   4．利尿剂  噻嗪类利尿剂可减少尿钙排泄，促进钙重吸收，防止钙在肾内沉积，如氢氯噻嗪l～3mg/(kg．d)，分3次口服。

   5．补充营养，保证入量，控制感染及原发疾病的治疗均为非常重要的措施。

  【预后】如早朝发现，长期治疗，防止肾钙化及骨骼畸形的发生，预后良好，甚至可达正常的生长发育水平。有些患者可自行缓解，但也有部分患者可发展为慢性肾衰竭而死亡。

近端肾小管酸中毒（Ⅱ型）

    近端肾小管酸中毒( proximai renal tubular acidosis，pRTA)是由于近端肾小管重吸收HCO 功能障碍所引起。

   【病因】  Ⅱ型肾小管酸中毒病因亦可分为原发性和继发性。①原发性者多为常染色体显性遗传，亦可与隐性遗传和X-性连锁遗传有关，多见于男性，部分为散发病例；②继发性者可继发于胱氨酸病、重金属及药物中毒、果糖不耐受症、肝豆状核变性、半乳糖血症等，常伴Fanconi综合征。

       【发病机制】HCO^-₃重吸收障碍的机制尚不明确，可能与下列原因有关：①近端肾小管管腔中碳酸酐酶功能障碍，影响HCO^-₃分解成CO₂和H₂O，从而使近端肾小管分泌的H⁺与腔液中结合减少；②氢离子分泌泵障碍；③近端肾小管H⁺排泌的调节异常；④H⁺- K⁺ATP酶缺陷。

HCO^-₃

    正常情况下肾小球滤液中的HCO^-₃约85%于近端肾小管重吸收，在吸收过程中伴随Na⁺ -H⁺交换。到达远端肾小管时,通过Na⁺- H⁺交换可重新吸收滤液中剩余的15%HCO^-₃

，故正常人尿中不含HCO^-₃ 或含量低于滤过量的1%。近端肾小管酸中毒时，患者的肾阈一般低至l5～18mmol/L，(正常为25～27mmol/L)，即使血浆HCO^-₃正常时，由于肾阈降低，尿排出较多的HCO^-₃，尿呈碱性。显著酸中毒时血中HCO^-₃可低于肾阈，滤液中HCO^-₃可全部重吸收，由于远端肾小管排H⁺正常，故尿可呈酸性，尿pH低于5.5。一般不出现症状及高钙尿症，亦无肾钙沉积。远端肾小管K⁺-Na⁺交换增多，可导致低钾血症。

   【临床表现】本型多见于男性。症状与I型肾小管酸中毒相似．但较轻，其特点为：①生长发育落后，但大多数无严重的骨骼畸形，肾结石、肾钙化少见；②明显的低血钾表现；③高氯性代谢性酸中毒；④可同时有其他近端肾小管功能障碍的表现，患儿常有多尿、脱水、烦渴症状；⑤少数病例只有尿的改变，而无代谢性酸中毒，即呈不完全型，但可进一步发展为完全型。

  【实验室检查】

    1．血液生化检查  ①血pH、[HCO^-₃]或CO₂结合力降低；②血氯显著升高，血钾显著降低，阴离子间隙可正常。

    2.尿液检查  ①尿比重和渗透压降低；②尿pH值>6，当酸中毒加重、血HCO^-₃<16mmol/L时，尿pH值<5.5。

    3．HCO^-₃排泄分数(FE HCO^-₃)>15%。

    4.氯化铵负荷试验 PH<5.5。

    【诊断和鉴别诊断】临床上具有多饮、多尿、恶心、呕吐和生长迟缓，血液检查具有持续低钾高氯性代谢性酸中毒特征者应考虑近端肾小管酸中毒，确定诊断应具有：①当血（）<16mmol/L时，尿pH<5 .5；②FE  HCO^-₃>15%；③尿钙不高，临床无明显骨骼畸形、肾结石和肾钙化；④氯化铵负荷试验阴性。

HCO^-₃

    当患儿伴有其他近端肾小管功能障碍时须注意与下列疾病相鉴别：①原发性Fanconi综合征；②胱氨酸尿；③肝豆状核变性；④毒物或药物中毒等引起的继发性肾小管酸中毒。

    【治疗】治疗原则同I型肾小管酸中毒，因儿童肾HCO 阈值比成人低，故患儿尿中 HCO^-₃丢失更多，治疗所需碱量较远端肾小管酸中毒为大，其剂量为l0～15mmol/( kg.d)，给予碳酸氢钠或复方枸橼酸溶液口服。重症者可给予低钠饮食并加用氢氯噻嗪，可减少尿 HCO^-₃排出，促进HCO^-₃重吸收。

    【预后】本型预后较好，多数患儿能随年龄增长而白行缓解。

Ⅲ型肾小管酸中毒

    本型具有I型的特点，但伴有轻度碳酸氢盐丢失，故又称之为I、Ⅱ型的混合型，有人将其列为I型的亚型，病理生理改变兼有I、Ⅱ型特点。治疗原则同上。

Ⅳ型肾小管酸中毒

    此型最常见，是由于先天性或获得性醛固酮分泌不足或肾小管对醛固酮的反应不敏感（假性醛固酮缺乏症）所引起。本型可见于原发性肾上腺盐皮质激素缺乏症、肾上腺生殖器综合征、Addison病、慢性肾间质疾病、肾发育不良等。本型有多种亚型，可伴有血循环中醛固酮及肾素降低或增高。由于缺乏醛固酮或远端肾小管及集合管对醛固酮反应低下，肾小管对NaHCO₃重吸收减少，NaHC0₃由尿中丢失，尿排酸、排钾、排氨减少，H⁺及K⁺在体内潴留，引起代谢性酸中毒和高钾血症。纠正酸中毒治疗时应不含钾盐，以采用碳酸氢钠为佳。氢氯噻嗪及其他排钾利尿剂如呋塞米有助于纠正酸中毒及降低血钾。