脂肪肝

    脂肪肝是指由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪变性。正常肝内脂肪含量约占肝重的4%～5%，这些脂类包括磷脂、甘油三酯、脂酸、胆固醇及胆固醇脂，其中以磷脂为主。当肝内脂类含量超过肝重的5%时，或组织学上每单位面积见l/3以上肝细胞脂肪变性时称为脂肪肝。脂肪肝时肝内积聚的主要是甘油三酯。除以甘油三酯增加为主外，其他脂类成分、糖原含量、肝脏蛋白质及水分也相应改变。由于脂代谢酶的遗传性缺陷而导致脂肪酸、胆固醇或类脂复合物在肝脏等处沉积的脂沉积症不属于脂肪肝的范畴。近年来由于生活水平提高、饮食结构变化及预防保健措施相对落后，我国脂肪肝的发病率呈上升趋势，而且发病年龄越来越小。

   【发病机制】脂肪肝的发病机制复杂，主要涉及肝内脂肪代谢失常，脂肪变性的肝细胞发生气球样变和点状坏死，小叶内炎症以及脂肪肝并发纤维化等诸方面。

    1．脂肪代谢过程  食物中的脂肪经酶水解并与胆盐结合，由肠黏膜吸收，再与蛋白质、胆固醇和磷脂形成乳糜微粒。乳糜微粒是运输外源性甘油三酯的主要形式，到达肌肉后甘油三酯经分解作为其活动的主要能源；在脂肪组织中脂酸经酯化为甘油三酯作为储存的能源；也可转运至肝脏进一步代谢。

    乳糜微粒进入肝脏后在肝窦库普弗细胞内分解成甘油和脂酸。脂酸进入肝细胞后在线粒体内氧化、分解而释出能量；或酯化合成甘油三酯；或在内质网转化成为磷脂及形成胆固醇酯。肝细胞内的大部分甘油三酯与载脂蛋白等形成极低密度脂蛋白( VLDL)，并以此形式进入血液循环。

    2.脂肪代谢的影响因素  脂肪组织中脂酸的动员受许多因素的影响：葡萄糖利用率低，胰高糖素、肾上腺皮质激素、生长激素、甲状腺素等分泌增加，交感神经兴奋等均增加脂酸的动员；而葡萄糖利用率增高，胰岛素分泌增加，及交感神经阻滞剂、烟酸、三磷酸腺苷等均可减少脂酸的动员。动员的内源性脂酸进入肝脏后大多合成甘油三酯，并以VLDL形式再排泌入血。VLDL在血中去脂成为脂酸提供能量给各种组织器官，

    3.脂肪肝的发病机制   脂类代谢障碍是产生脂肪肝的原因，主要从以下几个环节产生影响：①食物中脂肪过量可使血中乳糜微粒异常增高，为肝细胞内甘油三酯的合成提供大量前体；热量摄人过高也可导致脂肪肝。②脂肪组织释放过多的游离脂肪酸进入血中，饥饿、创伤及糖尿病时可促进这一过程。③肝细胞内甘油三酯及游离脂肪酸合成增加。食物中缺乏必需脂肪酸，急性酒精中毒，急性苏氨酸缺乏，及摄人大量巴比妥盐等可通过此机制诱发脂肪肝。④肝细胞内游离脂肪酸清除减少。过量饮酒、胆碱缺乏、四氯化碳和乙硫氢酸中毒等均可抑制肝内游离脂肪酸的氧化。乙硫氨酸中毒及胆碱缺乏还可阻断磷脂的合成。⑤脂蛋白合成障碍，常发生于脂肪肝后期肝功能严重受损时。

    【病理学评估】综合评估脂肪肝病理学改变有助于了解其病因、肝结构的损害及预后。完整的评估包括三方面：

    1.脂肪肝的类型  包括大泡型、小泡型、混合型、灶性型及脂肪性肉芽肿。

    2．肝腺泡区的部位  包括小叶中央静脉周围（Ⅲ带）和汇管区周围（I带）。

    3.脂肪肝的分度和分期  根据肝脏脂质含量占肝湿重的比率或肝活体组织病理切片脂肪染色镜检，可将脂肪肝分为轻、中、重三度。轻度：含脂肪5%～10%或每单位面积见1/3～2/3的肝细胞脂肪变性；中度：含脂肪10%～25%或2/3以上肝细胞脂肪变性；重度：含脂肪25%～50%或以上，或几乎所有肝细胞均发生脂肪变性。根据肝组织病理学变化，可将脂肪肝分为三个时期：I期为不伴炎症反应的单纯性脂肪肝；Ⅱ期为伴有汇管区炎症和纤维化的脂肪性肝炎，包括酒精性肝炎(alcoholic hepatitis，AH)和非酒精眭脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)；Ⅲ期为脂肪肝伴肝小叶内纤维组织增生乃至完全纤维化假小叶形成即脂肪性肝硬化。脂肪肝的分度和分期之间并无必然联系，从脂肪肝至脂肪性肝硬化的转化过程中，脂肪性肝炎是一个重要的中间环节，但洒精性脂肪肝有时例外。

    肝脂肪变性时，肉眼可见肝脏弥漫性肿大，色较苍白或呈淡黄色，表面平滑,包膜紧张，边缘较钝,质地略软，切面呈淡黄色而稍隆起,触之油腻感。显微镜下可见肝细胞内脂肪呈微滴状，脂滴被光面与粗面内质同包围，可互相融合成大脂滴乃至形成脂肪囊肿。囊肿破裂可致炎症渗出、淋巴细胞浸润。轻者肝细胞内出现多少不等的小脂肪空泡，多分布在核的周围；重者空泡大而多，散布在整个胞浆中,甚至融合成大空泡，将细胞核挤压至一边，与脂肪细胞相似。轻、中度脂肪肝、脂肪多分布在肝小叶中央或周边；重度脂肪肝呈弥漫分布，可累及整个肝小叶，其分布常与病因有一定的关系。随着病变加重出现局部炎症和坏死。酒精、糖尿病、肥胖症及四环素等引起的脂肪肝，脂肪首先积聚于小叶中央区，而后弥漫分布。蛋白质-热量不足及黄磷等所致者其脂肪则在小叶周边积聚。酒精性脂肪肝在其脂滴下有胶原沉积，汇管区扩大，可有纤维化、肝硬化。脂滴占据肝细胞使肝窦受压，可致门静脉高压。

   【病因】引起肝脂肪变性的原因很多，如氯仿、四氯化碳、磷等化学毒物中毒，以及妊娠中毒、酒精中毒、肥胖症、糖尿病、慢性消耗性疾病等。

    1.酒精  是引起欧美脂肪肝最常见的病因，此型脂肪肝由嗜酒引起，75%～95%的慢性嗜酒者有不同程度的肝脂肪浸润，肝中积聚的脂肪以甘油三酯为主。酒精性脂肪肝的发病机制尚不清楚，多数学者认为酒精对肝内甘油三酯代谢有直接毒性作用。

   2.营养因素  饮食过多、体重超重造成的肥胖是近年来引起脂肪肝最常见的因素之一。摄入高脂食物过多引起的脂肪肝主要与乳糜微粒或非酯化脂酸过多有关，且常伴有蛋白质缺乏。摄糖过多可刺激肝内合成脂酸导致脂肪肝。

    蛋白质-热量缺乏是脂肪肝的另一重要原因。常见于食物摄入不足、癌症或消化道严重疾病及神经性厌食等。如果食物中缺乏蛋白质，即使摄入的热量足够也可引起脂肪肝。及早补充蛋白质和热量，脂肪肝可恢复。食物中缺乏精氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸等合成载脂蛋白所需的氨基酸，也可阻碍甘油三酯转至肝外，导致脂肪肝。

    3.糖尿病   据统计糖尿病患者的脂肪肝发病率为21%～78%，而脂肪肝患者中4%～46%患有糖尿病。胰岛素依赖性糖尿病患者因胰岛素缺乏，使脂肪分解代谢增加，脂蛋白合成减少，影响肝内脂质的移出。非胰岛素依赖性糖尿病造成脂肪肝主要是由于糖类食物摄入过多及高甘油三酯血症所致，控制糖尿病及体重可减少肝脏的脂肪浸润。

    4．高脂蛋白血症  各种类型的高脂蛋白血症均可有肝脂肪变性，高甘油三酯血症是最常见的一种，常伴肥胖或糖尿病或两者兼有。

    5．中毒及药物  四氯化碳、氯仿、磷等均可造成肝细胞脂肪变或坏死。肾上腺皮质激素、某些抗心律失常药、细胞抑制剂（抗代谢药物）、抗生素（四环素）等可引起脂肪肝。

    【临床表现】脂肪肝临床表现与其病因、病理类型及其伴随疾病状态密切相关。根据起病方式可将脂肪肝分为急性和慢性两大类。通常无自觉症状，中、重度患者可有食欲不振、恶心、呕吐、腹胀等消化系统症状及肝功能损害的表现。少数有黄疸和腹水。多数有肝大的体征，部分可有蜘蛛痣及门静脉高压征象。

    【实验室及辅助检查】

    1．血生化及酶学改变  脂肪肝实验室检查与肝活体组织检查结果相关性较差，仅20%～30%肝活检证实的脂肪肝有一项或多项肝功能指标异常。主要为肝功能异常，血清转氨酶、碱性磷酸酶、γ-GT等升高，其中转氨酶升高最常见，血清胆红素可轻度升高。血脂增高，以胆固醇升高最显著。

    2.影像学检查  脂肪肝的诊断主要依靠影像学检查，超声和CT可粗略判断脂肪肝的有无及其程度，并反映肝内脂肪分布类型，提示足否存在肝硬化、肝内占位性病变以及胆道病变。实时超声对弥漫性脂肪肝诊断的敏感性高于CT，当脂肪变性累及30%以上肝细胞时，B超即可作出脂肪肝诊断。CT诊断脂肪肝的特异性高于B超，但价格较昂贵。

    3.肝活体组织检查  脂肪肝的确诊及其程度和分期的准确判断则需依靠肝活体组织检查，由于费用和危险性等原因，目前肝活体组织检查仅用于与恶性肿瘤鉴别等某些特殊的临床情况。

    【诊断】脂肪肝的诊断除依靠病史、临床表现、实验室及辅助检查外，确诊的依据是肝活体组织检查。

    【治疗】脂肪肝是可逆性病变，治疗后可恢复，关键在于早期诊断、及时治疗。治疗原则包括去除病因、调整饮食及应用去脂药物。

1.病因治疗  对过度营养、肥胖造成的脂肪肝，应以调整饮食为主。限制总热量，低糖、高蛋白饮食，脂肪不必严格限制。胃肠外高营养时，需掌握总热量并减少糖输入量，以避免发生脂肪肝。营养不良所致的脂肪肝，应在供应充足热量的同时给予高蛋白饮食，输入氨基酸液可促进蛋白质合成，有利于去除脂肪肝。对酒精性脂肪肝应在严格禁酒的基础上给予适当热量、高蛋白、高维生素饮食，脂肪量不超过总热量的20%；也可采用丙酸睾酮肌注。由药物或毒物引起的脂肪肝应避免并去除有害药物和毒物，并针对中毒进行抢救及保肝治疗。糖尿病性脂肪肝主要是纠正其代谢紊乱，补足所需的胰岛素、糖及相应的液体和电解质。对于胰岛素非依赖性糖尿病患者，肥胖因素较胰岛素不足更为重要，此时应限制脂肪和热量的供应。

    2.药物治疗  对于高脂血症引起的脂肪肝，可应用氯贝丁酯衍生物和洛伐他汀类药物，这两类药物同时可作为肥胖、糖尿病及肾上腺皮质激素应用等引起的脂肪肝的辅助用药；禁用于活动性肝病，大量饮酒或肝、肾功能不全者应慎用。肌醇用于防治高胆固醇食物和四氯化碳等引起的脂肪肝。胆碱和甲硫氨酸则适用于蛋白质-热量不足引起的脂肪肝。