一、白血病 急性白血病 白血病(leukemia)是一组造血系统的恶性增生性疾病。由于造血细胞的遗传学异常，导致相应血细胞不可控制的克隆性增生。过度增生的血细胞进入血流并浸润到各组织和器官，从而引起一系列临床表现。 儿童白血病中90%以上为急性白血病，慢性白血病仅占3%～5%，主要是慢性粒细胞白血病。儿童白血病是所有儿童恶性肿瘤中发病率最高的。调查显示我国10岁以下儿童白血病的发生率为3/10万～4/1O万，约占该年龄时期所有恶性肿瘤的35%。儿童白血病在任何年龄均可发病，但以学龄前期和学龄期儿童多见；男性发病率高于女性。白血病是儿童时期死亡原因的前两位疾病，虽然对儿童白血病的治疗已经取得了显著的成就，使之成为可能治愈的疾病，但是进一步研究并改善儿童白血病的诊疗、降低死亡率仍然是儿科领域非常重要的工作。 【病因和发病机制】儿童白血病发病机制不清楚，目前研究认为原癌基因的转化、抑癌基因畸变及细胞凋亡受抑是构成白血病发生的重要机制。发生的病因也尚未完全明了，可能与病毒感染、物理和化学因素、遗传素质等有关。 【分类和分型】急性白血病的分类或分型对于诊断、治疗和提示预后都有重要意义。根据增生白细胞种类的不同，可分为急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)和急性髓细胞性白血病(ac产炒面胃癌，AML)。ALL占儿童白血病的75%以上，AML，占儿童白血病的20%左右。目前，常采用形态学(M)、免疫学(I)，细胞遗传学(C)和分子生物学(M)的方法对儿童白血病进行分型诊治（即MICM综合分型），更有利于指导治疗和提示预后。 1．急性淋巴细胞性白血病 (l)形态学分型（FAB分型）：形态学分型适宜于帮助确定诊断，根据骨髓中原始幼稚淋巴细胞形态学的不同，分为L1、L2和L3三种类型；其中L3型具有比较重要的形态学特征，常常提示是成熟B-ALL，或是Burkitt白血病。 (2)免疫学分型：应用单克隆抗体检测淋巴细胞表面抗原标记，一般可将ALL分为T、B淋巴细胞两个系列,儿童ALL以B系细胞为主，占85%左右。 (3)细胞遗传学改变：目前发现90%以上的ALL具有克隆性染色体异常，包括数量异常和结构异常。①染色体数目异常，如≤45条的低二倍体，或≥47条的高二倍体；②染色体结构或核型异常，已发现约有40种染色体结构异常，其中有50%为易位，比较常见和重要的有：t(1；19)( q23；p13)，可以形成F2A/PBX1融合基因，提示预后和治疗效果差；t(12; 21) (pl3; q22)，形成TEL/AMLl融合基因，提示预后较好；还有t(9; 22)(q34;qll),见于95%的CML和3%～5%的儿童ALL，结果产生BCR/ABL融合基因，预后和疗效差。 (4)分子生物学分型：ALL发生及演化中的特异基因主要有：①免疫球蛋白重链(IgH)基因重排；②T淋巴细胞受体(TCR)基因片段重排，尤以γ、δ基因重排特异性高；③融合基因，如EFV6-CBFA2、BCR-ABL、MLL-AF4、TEI-AMI、E2A-PBXl等。 (5)危险因素与临床分型：目前通常根据儿童ALL的危险因素将其分为标危( SR)、中危(IR)及高危(HR)三个临床类型，进行分型诊治，不同诊治方案有所不同。 1) SR-ALL：①年龄≥l岁且<10岁；②诊断时外周血白细胞计数<50×109/L；③非T-ALL；④非B-ALL；⑤无t(9;22)或BCR/ABL阳性；无t(4；11)或MLL/AF4阳性；无t(1；19)或E2A-PBXl；⑥泼尼松反应良好（泼尼松诱导治疗7天，第8天外周血白血病细胞<l×109/L；⑦诱导化疗第33天骨髓形态学完全缓解。 2) HR-ALL:①泼尼松反应不良（泼尼松试验第8天外周血白血病细胞>1×l09/L）；②t(9；22)或BCR/ABL阳性；③t(4；ll)或MLL/AF4阳性；④IR-ALL治疗第15天骨髓白血病细胞>25%；⑤诱导化疗第33天骨髓形态学未缓解。 3)IR-ALL：必须满足：①泼尼松反应良好；年龄≥1岁且<10岁；②无t(9；22)或BCR/ABL阳性；③SR-ALL诱导缓解治疗第15天骨髓未完全缓解。同时IR-ALL还至少符合以下条件之一：①诊断时外周血白细胞计数>50×109/L,②年龄≥1O岁；③T-ALL;④t(l;19)或E2APBX1阳陛；⑤年龄<1岁且无MLL基因重排。 2．急性髓细胞性白血病( acute myeloid leukemia,AML) (1)形态学( FAB)分型：此分型将AML分为M1～M7七种类型；组织化学染色有助于各型的鉴别。 (2)免疫学分型：AML Ml-M5型可有CD33、CDl3、CDl4、CD15、MPO(抗髓过氧化物酶）等髓系标志中的l项或多项阳性，也可有CD34阳性。其中CDl4多见于单核细胞系，M6可见血型糖蛋白A阳性,M7可见血小板膜抗原Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）阳性，或CD41、CD68阳性。 (3)细胞与分子遗传学改变：AML的染色体改变较ALL多见，常有独立的预后价值。 【临床表现】各型急性白血病的临床表现基本相同，主要表现如下： 1.起病 大多较急，少数缓慢。早期症状有面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻出血或齿龈出血等；少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状。 2.发热 多数患儿起病时有发热，热型不定，可低热、不规则发热、持续高热或弛张热，一般不伴寒战。发热原因之一是白血病性发热，抗生素治疗无效；另一原因是感染。 3．贫血 出现较早，并随病情发展而加重，表现为苍白、虚弱无力、活动后气促等。贫血主要是由于骨髓造血于细胞受到抑制所致， 4.出血 以皮肤和黏膜出血多见，表现为紫癜、瘀斑、鼻出血、齿龈出血，消化道出血和血尿。偶有颅内出血，为引起死亡的重要原因之一。出血的主要原因是：①骨髓巨核细胞受抑制使血小板的生成减少和功能不足；②白血病细胞浸润肝脏，使肝功能受损，纤维蛋白原、凝血酶原和第V因子等生成不足；⑧毛细血管受损，血管通透性增加；④并发弥散性血管内凝血。在各类型白血病中，以M3型白血病的出血最为显著。 5.白血病细胞浸润引起的症状和体征 (1)肝、脾、淋巴结肿大：白血病细胞浸润而发生肝、脾大，ALL尤其显著。肿大的肝、脾质软，表面光滑。全身浅表淋巴结轻度肿大，但多局限于颈部、颌下、腋下和腹股沟等处，其肿大程度以ALL显著。有时因纵隔淋巴结肿大引起压迫症状而发生呛咳、呼吸困难和静脉回流受阻。 (2)骨和关节浸润：儿童骨髓多为红髓，易被白血病细胞侵犯，故患儿骨、关节疼痛较为常见。约25%患儿以四肢长骨、肩、膝、腕、踝等关节疼痛为首发症状，其中部分患儿呈游走性关节痛，局部红肿现象多不明显，并常伴有胸骨压痛。骨和关节痛多见于ALL。骨痛的原因主要与骨髓腔内白血病细胞大量增生、压迫和破坏邻近骨质以及骨膜浸润有关。骨骼x线检查可见骨质疏松、溶解，骨骺端出现密度减低横带和骨膜下新骨形成等征象。 (3)中枢神经系统浸润：白血病细胞侵犯脑实质和（或）脑膜时即引起中枢神经系统白血病（central nervous system leukemia．CNSL）。由于多数化疗药物不能透过血-脑屏障,造成CNSL的发生率增高。浸润可发生于病程中任何时候,它是导致急性白血病复发的主要原因。 常见症状为：颅内压增高，出现头痛、呕吐、嗜睡、视乳头水肿等；浸润脑膜时，可出现脑膜刺激征；浸润脑神经核或神经根时，可引起脑神经麻痹；脊髓浸润可引起横贯性损害而致截瘫。此外，也可有惊厥，昏迷。检查脑脊液可以确诊：脑脊液色清或微浊，压力增高；细胞数>10×106/L，蛋白>0.45g/L；将脑脊液离心沉淀作涂片检查可发现白血病细胞。 (4)睾丸浸润：白血病细胞侵犯睾丸时即引起睾丸白血病(testicle le-ukemia，TH)表现为局部肿大、触痛，阴囊皮肤可呈红黑色。由于化疗药物不易进人睾丸，因而常成为导致白血病复发的另一重要原因。 (5)绿色瘤：是急性粒细胞白血病的一种特殊类型，白血病细胞浸润眶骨、颅骨、胸骨、肋骨或肝、肾、肌肉等，在局部呈块状隆起而形成绿色瘤。 （6）其他器官浸润：少数患儿有皮肤浸润，表现为丘疹、斑疹、结节或肿块；心脏浸润可引起心脏扩大、传导阻滞、心包积液和心力衰竭等；消化系统浸润可引起食欲缺乏、腹痛、腹泻、出血等；肾脏浸润可引起肾肿大、蛋自尿、血尿、管型尿等；齿龈和口腔黏膜浸润可引起局部肿胀和口腔溃疡，这在急性单核细胞白血病较为常见；还有腮腺浸润引起腮腺肿大。 【实验室检查】 1．外周血象 红细胞及血红蛋白均减少，大多为正细胞正血色素性贫血。网织红细胞数大多较低，少数正常，偶在外周血中见到有核红细胞。白细胞数增高者约占50%以上，其余正常或减少，但在整个病程中白细胞数可有增、减变化。白细胞分类显示外周血出现原始细胞和幼稚细胞。血小板减少。 2.骨髓检查 (l)骨髓细胞学形态检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。典型的骨髓象为该类型白血病的原始及幼稚细胞极度增生，其比例≥30%即可确定诊断；幼红细胞和巨核细胞减少。但有少数患儿的骨髓表现为增生低下。 (2)组织化学染色：常用组织化学染色以协助鉴别细胞类型。 (3)骨髓细胞的免疫学分型检查：用流式细胞仪和单克隆抗体对骨髓细胞进行检测，有助于诊断和鉴别白血病的细胞类型。 (4)骨髓细胞染色体检查和白血病相关基因检测：通过对骨髓细胞染色体分析和基因检测，可以发现白血病相关染色体和分子异常，有助于白血病的遗传学分型，对于指导预后和分型诊治有重要意义。 3．溶菌酶检查 血清中的溶菌酶主要来源于破碎的单核细胞和中性粒细胞测定血清与尿液中溶菌酶的含量可以协助鉴别白血病细胞类型。正常人血清含量为4～20mg/L；尿液中不含此酶。在急性单核细胞白血病时，其血清及尿液的溶菌酶浓度明显增高；急性粒细胞白血病时中度增高；急性淋巴细胞白血病时则减少或正常。 4．X线检查 白血病患儿长骨片可以显示特有的白血病改变，如骨质疏松、骨干骺端近侧可见密度减低的横线或横带，有时可见骨质缺损、骨膜增生等改变。 5．其他检查 出凝血检查、肝肾功能检查等可以帮助评估病情。 【诊断和鉴别诊断】典型病例根据临床表现、血象和骨髓象的改变即可作出诊断；尤其是骨髓细胞学检查中发现原始和幼稚细胞比例≥30%即可确定诊断。发病早期症状不典型，特别是白细胞数正常或减少者，其血涂片不易找刭幼稚白细胞时，可使诊断发生困难。须与以下疾病鉴别。 1．再生障碍性贫血 本病血象呈全血细胞减少；肝、脾、淋巴结不肿大；骨髓有核细胞增生低下，无幼稚白细胞增生。 2．传染性单核细胞增多症 该病肝、脾、淋巴结常肿大；外周血白细胞数增高并出现异型淋巴细胞，易与急性白血病混淆。但本病常有EB病毒感染的证据；骨髓无白血病改变。 3.类白血病反应 为造血系统对感染、中毒和溶血等刺激因素的一种异常反应，以外周血出现幼稚白细胞或白细胞数增高为特征。根据血小板数多正常、白细胞中有中毒性改变、中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高等，可与白血病区别。 4.风湿性关节炎 有发热、关节疼痛症状者易与风湿性关节炎混淆，须注意鉴别。 【治疗】急性白血病的治疗主要是以化疗为主的综合疗法，其原则是：早期诊断、早期治疗；应严格分型治疗；药物剂量要足，早期予以连续强烈化疗；要长期治疗，交替使用多种药物。同时要早期防治中枢神经系统白血病和睾丸白血病，注意支持疗法。持续完全缓解2 .5～3.5年者方可停止治疗。 1．支持疗法 (l)防治感染：在化疗阶段，保护性环境隔离对防止外源性感染具有较好效果。适当用抗生素预防细菌性感染，可减少感染性并发症；并发细菌性感染咐，应根据不同致病菌和药敏试验结果选用有效的抗生索治疗；并发真菌感染，可选用抗真菌药物，并发病毒感染者可选用抗病毒药物；复方磺胺甲口恶唑预防卡氏肺囊虫肺炎。 (2)成分输血：明显贫血者可输红细胞；因血小板减少而致出血者，可输浓缩血小板。有条件时可酌情静脉输注丙种球蛋白。 (3)集落刺激园子：化疗期间如骨髓抑制明显者，可予以G-CSF、GM-CSF等集落刺激因子，促进骨髓造血恢复，缩短中性粒细胞减少的时间,减少感染。 (4)高尿酸血症的防治：化疗早期，由于大量白血病细胞破坏分解而引起高尿酸血症，导致尿酸结石梗阻、少尿或急性肾衰竭，又称为肿瘤溶解综合征。预防高尿酸血症或肿瘤溶解综合征应注意补充液体，碱化尿液,可口服别嘌呤醇(allopurinol)。 (5)其他：在治疗过程中，要增加营养。有发热、出血时应卧床休息。要注意口腔卫生，防止感染和黏膜糜烂。并发弥散性血管内凝血时及时治疗。 2．化学药物治疗 目的是杀灭白血病细胞，解除白血病细胞浸润引起的症状，使病情缓解、以至治愈。常用药物剂量和用法随方案不同而异。目前对于儿童急性白血病的治疗及方案都在不断研究、完善和发展中，化疗的主要药物和安排大致相同，但是不同方案有不同的特点，使用时需要参照具体方案要求进行。 白血病治疗后完全缓解的标准是：临床无贫血、出血、感染及白血病浸润的表现；血象：血红蛋白>90g／L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板>1OO×109/L；骨髓象：原始和幼稚细胞<5%，红细胞系统和巨核细胞系统正常。 急性白血病的化疗通常按下述次序分阶段序贯进行。 (1)诱导治疗：诱导缓解治疗是患儿能否长期无病生存的关键，需联合数种化疗药物，最大限度地杀灭白血病细胞，尽快达到完全缓解。诱导方案中柔红霉素(DNR)和门冬酰胺酶（asparaginase）是提高ALL完全缓解率和长期生存率昀两个重要药物；而阿糖胞苷( Ara-c)则对治疗AML至关重要,常联合DNR和依托泊苷(VPl6，足叶乙苷，即DAE)作为AMI的诱导治疗方案。 (2)巩固治疗：强力的巩固治疗是在缓解状态下最大限度地杀灭微小残留病的有力措施，可有效地防止早期复发，并使在尽可能少的微小残留病状况下进行维持治疗。ALL一般首选环磷酰胺(C)、Ara -c(A)及6-巯基嘌呤(M)，即CAM方案；AML常选用有效的原诱导方案巩固1～2个疗程，之后用大剂量Ara-c巩固。 (3)预防髓外白血病：由于大多数药物不能进入中枢神经系统、睾丸等部位，使之成为白血病的庇护所。CNSL和TL均会导致骨髓复发、治疗失败,因此有效的髓外白血病的预防是白血病特别是ALL患儿获得长期生存的关键之一。ALL通常首选大剂量甲氨蝶呤十四氢叶酸钙(HDMTX+CF)方案，配合甲氨蝶呤(MTX)、Ara-c和地塞米松(Dex)三联药物鞘内注射作为髓外白血病的预防治疗。AML选用三联药物鞘内注射。 (4)维持治疗和加强治疗：是巩固疗效、达到长期缓解或治愈目的的重要手段。对ALL一般主张用6-巯基嘌呤(6-MP)或6-硫鸟嘌呤（ 6-TG) +MTX堆持治疗，维持期间根据临床危险因素分型选择加强治疗，总疗程2.5～3. 5年。AML常选用几个有效方案序贯治疗，总疗程2年左右。 3.中枢神经系统白血病(CNSL)的防治 CNSL是造成白血病复发或者死亡的重要原因之一。 (l)预防性治疗：常用方法有以下3种,依据白血病的类型和病情选择应用。 1)三联鞘内注射(IT)：常用MTX、Ara-C、Dex 3种药物联合鞘内注射，不同类型白血病的用法稍有不同，根据所参照的具体方案进行。 2)大剂量甲氨蝶呤-四氢叶酸钙( HDMTX-CF)疗法：多用于ALL的巩固和髓外白血病预防。每10天为1疗程。每疗程MTX剂量为2～5g/m2 ,在开始滴注MTX 36小时后开始CF解救。HDMTX治疗前、后需要水化碱化治疗,使尿pH>7.0,用HDMXT当天及后3天每日液体总量3000ml/m2。在用HDMTX同时，每天口服6-MP50mg/m2，共7天。 3)颅脑放射治疗：多用于>3岁的HR-ALL患儿，凡诊断时白细胞数>1OO×1O9/L、有t(9；22)或t(4;11)核型异常、有CNSI，或因种种原因不宜HDMTX-CF治疗者，均应进行颅脑放射治疗。通常在完全缓解后6个月时进行,放射总剂量为18Gy，分15次于3周内完成；或总剂量为12 Gy，分10次于2周内完成。同时每周鞘内注射1次。放疗第3周用VDex方案。 （2)中枢神经系统白血病(CNSL)的治疗：发生CNSL者，给予三联鞘内注射,第1周3次，第2和第3周各2次，第4周1次，共8次。一般在鞘内注射化疗2～3次后CSF常转为阴性。在完成诱导缓解、巩固、髓外白血病防治和早期强化后，作颅脑放射治疗。颅脑放疗后不再用HDMTX-CF治疗，但三联鞘内注射必须每8周1次，直到治疗终止。 4.睾丸白血病( TL)治疗 初诊时已发生TL者，先诱导治疗到完全缓解，双侧TL者作双侧睾丸放射治疗，总剂量为24～30 Gy，分6～8天完成；单侧者可行切除术，亦可作睾丸放射治疗；与此同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗，在维持治疗期发生TL者，按上法治疗，紧接着用VDLDex和VPl6+Ara-C方案各1个疗程。 5．造血干细胞移植 造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)治疗白血病是通过植入HLA相合的骨髓多能干细胞,使白血病患者因强烈化疗和放疗而受到严重损害的骨髓造血和免疫功能重建；同时通过移植物的抗白血病作用(graft versus leukemia，GVIL)消灭化疗和放疗后残留的白血病细胞。HSCT不仅可提高患儿的长期生存率，而且有可能根治白血病。由于儿童白血病，尤其是ALL化疗效果好，因此造血干细胞移植主要用于部分AML和极少数HR-ALL患儿，一般在诱导化疗完全缓解后进行，其5年无病生存率约40%-60%。 6.疗程和预后 总疗程自维持治疗算起，女孩2年半，男孩3年。近10年来由于化疗的不断改进，儿童ALL已不再被认为是致死性疾病,5年无病生存率达70%～8O%以上；急性髓细胞白血病的初治完全缓解率亦已达80%；5年无病生存率约40%～60%。 二、淋巴瘤 淋巴瘤是一组原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤性疾病。根据肿瘤的主要成分、组织结构、临床表现、预后和治疗的不同可分为两大类：霍奇金病( Hodgkin disease．HD)及非霍奇金淋巴瘤( non-Hodgkin disease,NHL)。此类肿瘤在儿童时期比较多见，约为儿童期所有肿瘤的13%。 霍 奇 金 病 霍奇金病(Hodgkin disease，HD)是一种慢性进行性、无痛的淋巴组织肿瘤。其原发瘤多呈离心性分布，起源于一个或一组淋巴结，以原发于颈淋巴结者较多见，逐渐蔓延至邻近的淋巴结,然后侵犯脾、肝、骨髓和肺等组织。由于发病的部位不同,其临床表现多种多样。 【病理变化和分型】病变部位的淋巴结肿大，正常结构破坏，部分或全部被肿瘤组织所替代。显微镜下可见淋巴结被浸润如肉芽肿，其中可见单核或多核R-S细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润，并可有纤维组织形成。找到R-S细胞是诊断本病的依据。 研究发现不同的病理变化与预后关系很大，目前多采用Rye会议上提出的Lukes-But-ler分型，依预后把霍奇金病分为4型。小儿时期以结节硬化型和淋巴细胞为主型较多，这是小儿霍奇金病生存期长的原因。 1.淋巴细胞为主型 是分化最好的类型，亦可认为是霍奇金病的早期阶段，其恶性程度比较低。病灶常局限于一个或一组淋巴结。临床症状很轻或没有任何不适。显微镜下可见在正常淋巴组织结构消失区域内，淋巴细胞和组织细胞呈不同比例的增生，而常以分化较好的小淋巴细胞和组织细胞增生为主；R-S细胞少见且不典型。淋巴结无坏死性改变。此型改变与炎症性病变最难区别，约占本病的10%～20%，预后佳。 2.结节硬化型 此型很少演变成其他类型。好发于纵隔淋巴结，也可同时累及锁骨上淋巴结，较少见于腹腔淋巴结，临床发展缓慢。病变中有较多的胶原纤维束将肿瘤细胞分割成一个个结节。R-S细胞常见于裂隙状的空白内，亦称裂隙细胞(lacunar cell)。此型是小儿时期最常见的类型，约占本病的一半，预后仅次于淋巴细胞为主型。 3．混合型 可由淋巴细胞为主型演变而来。临床多数有明显的症状。淋巴结结构弥漫性消失，病灶中有各种不同的细胞，包括淋巴细胞、组织细胞、嗜酸粒细胞和浆细胞，并有典型的双核、分叶核或多形核的有较大核仁的R-S细胞。这种类型变化多样，典型的容易诊断，不典型的与炎性肉芽肿、结核、反应性增生易相混淆。确诊时多已有淋巴结外浸润，预后较差。 4.淋巴细胞削减型 为淋巴瘤的晚期，是分化最差的类型，病情发展迅速。病变中淋巴细胞稀少，可见弥漫性纤维化，R-S细胞容易找到。预后最差。 【临床表现】霍奇金病以学龄及学龄前儿童发病较多，男性多于女性，男女比例达3：1以上。临床表现多种多样，主要决定于病理分型、原发肿瘤的部位和受累器官、疾病的早期或晚期等因素。 1.起病及原发损害 本病多起自淋巴结，早期的表现多是浅表淋巴结呈无痛性进行性肿大，常缺乏全身症状，进展缓慢。约2／3的病灶原发于横膈以上，常以颈、锁骨上、腋下及腹股沟淋巴结肿大为最早的发现；60%～90%的患儿是以无症状的颈部淋巴结肿大起病；偶 有原发损害部位在深部淋巴组织。初起时，淋巴结柔软，彼此不粘连，无触痛；后期增大迅速，可粘连成一巨大肿块，触诊有“象皮样”感。其特点为邻近组织无炎症，不能以此来解释淋巴结肿大的原因。 2.压迫症状 肿大的淋巴结可以引起局部压迫症状，如颈、纵隔淋巴结肿大压迫气管支气管，引起干咳和呼吸困难；压迫交感神经，出现Honer综合征；压迫喉返神经出现声音嘶哑和失语；压迫上腔静脉引起上腔静脉压迫综合征。无原因的腹痛可由于后腹膜淋巴结肿大所致；腹膜后淋巴结肿大压迫输尿管导致肾盂积水；胃肠道淋巴结肿大压迫可导致肠梗阻。 3．全身症状 可有低热或呈特征性回归热型，高热数天后可有几天或几周的无热期(Pel-Ebstein fever)，也可表现为不规则间歇性发热和持续低热。常有食欲减低、恶心、盗汗和体重减轻。当病灶局限时这些症状常不出现。 4.淋巴结外浸润表现 约有1/4的患儿在诊断时已转移到淋巴结以外的组织，以脾、肝、肺、骨及骨髓为多见。肺部浸润时多有呼吸加快和发热，甚至出现呼吸衰竭，X线改变多为绒毛状渗出性改变，与真菌感染不易区别。肝脏受累，可出现肝内胆管梗阻症状，肝脏中度肿大，巩膜黄染，血清胆红素和碱性磷酸酶增高。骨髓浸润则出现周围血象中全血降低。消化道受累后可出现黏膜溃疡和消化道出血。淋巴瘤发生在脊髓腔硬膜外，可引起脊髓压迫症状。此外，亦可出现各种免疫功能紊乱如免疫性贫血、血小板减少或肾病综合征。 【实验室检查】 1.血象 变化为非特异性，各种类型及各期之间差异很大。早期当病变局限时，血象可完全正常；以后可以有正细胞性贫血，白细胞数可正常、增高或降低，少数病例可见中性粒细胞或嗜酸粒细胞增多；晚期常有粒细胞和淋巴缃胞减少；除非有骨髓浸润或脾功能亢进，血小板数正常。外周血中R-S细胞罕见。 2.骨髓象 骨髓检查对诊断无重要意义，除非骨髓找到R-S细胞，对诊断有特殊价值，但多不易找到；在疾病的Ⅲ或Ⅳ期可做骨髓活体组织检查，发现R-S细胞的阳性率较穿刺涂片高。 3.其他 常见非特异性浸润反应，如血浆中免疫球蛋白增高，铁、锌、铜和转运蛋白增高等。可能有T淋巴细胞减少、皮肤迟发超敏反应阴性、淋巴细胞转化率降低等细胞免疫异常；疾病晚期可以有IgG、lgA、lgM下降，以IgM下降明显，因此容易伴发带状疱疹病毒、真菌、结核等感染。若血沉增快，预示病性处于活动期或复发。 【诊断和鉴别诊断】 1.诊断 对于年长儿持续无原因的颈淋巴结肿大，应怀疑本病；其他部位找不到原因的慢性淋巴结肿大亦应想到此病。确诊要靠淋巴结的病理检查（应取较大的整个淋巴结），而穿刺吸取淋巴组织，因取材太少，多不可靠。 2.分期 为了比较准确地进行诊断和分期，需要注意进行以下检查，并在此基础上做出诊断、病理分型和分期的判断。 常规检查项目：①病史和体检：特别注意有无“B”组症状，注意淋巴结肿大情况，尤其是滑车上淋巴结、咽淋巴环、肝脾大、骨压痛等；②建立诊断的淋巴结活体组级检查；③实验室检查，血细胞计数和分类、血沉、肝肾功能检查骨髓细胞学检查；④胸部X线检查（正侧位）；胸腹部的CT扫描。 必要时的检查项目：任何具有“B”症状的Ⅲ～Ⅳ期的患者均需要骨髓活体组织检查；X线骨骼摄片以发现有无骨骼侵犯；双足淋巴管造影可以早期发现腹腔和主动脉旁淋巴结肿大；下腔静脉造影和静脉肾盂造影，前者可发现第二腰椎以上主动脉旁肿大的淋巴结，后者可以显示输尿管是否移位，另外腹部放疗时需要了解肾脏的位置；高度颈淋巴结肿大或怀疑咽淋巴环（Waldeyer环）侵犯应进行头颈部CT检查。若经上述检查，仍不能排除有腹腔淋巴结病变时，则可作剖腹探查，取腹腔和后腹膜淋巴结和肝脾组织做病理检查。 目前儿童霍奇金病分期采用Ann Arbor分期法基础上的国际修正方案，主要以淋巴结受累的数量、淋巴结结外病变的范围及病前半年的全身症状作为判断标准。 3．鉴别诊断 本病需与慢性化脓性淋巴结炎、淋巴结结核、传染性单核细胞增多症以及其他肿瘤的淋巴结转移相区别。慢性炎症造成的局部淋巴结反应性增生，有时很难与本病区别，故必要时需做淋巴结活体组织检查。 【治疗和预后】若不进行治疗，患者多于6～24个月内死亡，近年来，由于病理分型、临床分期与放疗、化疗、手术治疗等的联合应用，疗效有显著提高。早期诊断、早期治疗可能使80%以上的患者存活5年以上或痊愈。 1．治疗原则 根据临床分期进行不同的治疗。治疗选择取决于患儿年龄、体格发育、疾病分期、肿瘤负荷及治疗不良反应。考虑到儿童体格发育的成熟度问题，多数霍奇金病患儿采用化疗加低剂量受累野放疗进行治疗。 (1) IA或ⅡA期：作次全淋巴结照射。膈上病变，放射斗篷野加锄形野；膈下病变，侵犯盆腔和腹股沟淋巴结，放射至主动脉旁淋巴结；如病变侵犯盆腔和主动脉旁淋巴结，采用全淋巴结照射；有大的纵隔肿块，应采用化疗与放疗的综合治疗；病理为淋巴细胞削减型， 采用全淋巴结照射。 (2)ⅡB期：一般采用全淋巴结放疗，也可采用联合化疗。 (3)ⅢA期：单纯放疗或照射与化疗结合的综合治疗。 (4)ⅢB期或Ⅳ期：单纯化疗或化疗加照射。 2.治疗方式 主要包括化学治疗和放射治疗，治疗过程中需要给予必要的对症和支持治疗。 (l)放射治疗：根据患儿年龄、体重、病变范围确定放射剂量，一般是20～4OGy，4～8周内完成。与化疗联合应用时，放射剂量减至25Gy即可。放射疗法的副作用为照射部位的骨骼和软组织发育障碍，因此建议8岁以下儿童尽量少用放疗。目前认为儿童霍奇金病受累部位单独放疗不作为首选治疗方案。 (2)化学治疗：联合化疗对于儿童霍奇金病非常有效，是中晚期患者的首选治疗方案。目前MOPP和ABVD方案是治疗儿童霍奇金病的基本方案，两方案间无交叉耐药，可以交替使用；两者也可组成MOP 3.治疗并发症 放化疗都具有较强的免疫抑制作用，使受者机体抵抗力低下，容易合并病毒、真菌和原虫感染；需要注意支持疗法，必要时输血或用抗生素治疗。远期并发症有：①放射治疗所导致的生长速度减慢；②远期可致甲状腺功能低下；③大剂量放射治疗加化疗后继发恶性肿瘤，如急性白血病。 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 非霍奇金淋巴瘤( non-Hogkin lymphoma．NHI)是一组具有不同的组织学变化、起病部位和临床特征的淋巴瘤。此组淋巴瘤在临床症状、病理、扩散方式和对治疗的反应等方面都不同于霍奇金病。儿童期非霍奇金病较霍奇金病多见，约为后者的1．5倍。其发病年龄比急性白血病大，男性多于女性，男女之比约为2：1。 【病理和分型】儿童时期的非霍奇金淋巴瘤起源于早期T细胞或成熟B细胞，其与成人不同之处在于起源于淋巴结外部位的较成人多，且多在起病早期即经血循环或淋巴管扩散。病理分型与临床多不一致，目前根据美国国家肿瘤研究所( National Cancer institute)的标准将其分为三型： 1.淋巴母细胞型淋巴瘤( lymphoblastic NHL) 90%起源于胸腺T细胞，10%为B前体细胞，这些肿瘤细胞通常表达CDl、CD2、CD5、CD7抗原,也可同时表达CD4、CD8；少数起源于前B细胞者，表达早期B细胞或前B细胞抗原，缺乏免疫球蛋白抗原表达。组织学检查可见大量单一的淋巴母细胞,广泛地浸润整个淋巴结，其胞核较小，核膜常扭曲,染色质纤细稀疏，核仁多不明显，胞浆较少，属于分化差的原淋巴细胞。细胞遗传学检查可发现有染色体易位，但临床意义尚不明确。此型多见于年龄较大的儿童，常伴有前纵隔巨大肿块和胸水，易播散到骨髓、外周血及中枢神经系统，需按照高危ALL治疗方案治疗。 2.小无核裂细胞型淋巴瘤(small non-cleaved cell lymphoma．SNCC)又称未分化型淋巴瘤（undifferentiated type lymphoma），包括伯基特(Burkitt)淋巴瘤和多形性淋巴瘤两个亚型。其发病率约占非霍奇金淋巴瘤的15%～20%，以2～14岁为发病高峰。伯基特淋巴瘤在非流行区占NHL的40%～50%。伯基特淋巴瘤起源于成熟B细胞，表达单克隆性表面免疫球蛋白(SIg)、CDl9、CD20和CD22抗原,TdT酶阴性。组织学检查可见细胞核圆或椭圆形，有的可有轻度凹陷，核膜清楚无核裂，可见2～5个明显的核仁。胞浆嗜碱性常有空泡（内含脂肪）。浸润的肿瘤细胞间穿插有吞噬性组织细胞，呈典型的“星空状”表现，是较重要的特征，但不具有诊断意义。细胞遗传学检查常发现染色体易位，如t(8；l4)、t(2；8)、t(8；22)，这种易位使C-MYC癌基因与编码免疫球蛋白重链或轻链的基因区段相串联，而致瘤细胞异常增生。 3．大细胞型淋巴瘤( large cell type lymphoma)包括弥漫性大细胞型淋巴瘤和大细胞型免疫母细胞性淋巴瘤。免疫表型上二者均属B细胞性淋巴瘤。慢性大细胞型淋巴瘤由生发中心已转化的淋巴样细胞恶变而来，此类淋巴样细胞核仁较大，细胞有裂或无裂隙；大型裂隙细胞有较大的核：浆比例，并有核裂，核仁不明显；大无裂隙细胞 其胞核呈圆或椭圆形，可见一个或多个明显嗜碱性的核仁。其发生的部位不固定，包括胃肠道、腹部和头颈部。大细胞型免疫母细胞性淋巴瘤由生发中心以外的已转化的淋巴细胞恶变而来。组织切片上可见有单个核仁的间变细胞，核膜较厚，有大量嗜碱性细胞。临床上多表现为回盲部肿块，其次为单侧性颈部、腹部或腹股沟淋巴结肿大， 偶见前纵隔或鼻咽部肿块。 【临床表现】 1.淋巴结肿大 颈部淋巴结无痛性肿大为NHL的早期表现，可以呈黄豆大小、花生米大小，甚至核桃大小，中等硬度、坚韧、均匀，早中期与皮肤无粘连、不融合、可活动，晚期融合成大的团块状，侵犯皮肤。部分病例起病即有多处淋巴结肿大，难以确定首发部位。 2.咽淋巴环（Waldeyer环）鼻咽、软腭、扁桃体、舌根在内的环状淋巴组织常是非霍奇金淋巴瘤的原发部位或受累部位。儿童可因扁桃体手术后病理检查而发现和诊断：另外咽淋巴环距中枢神经系统近，应注意中枢受累的可能。 3．纵隔 是儿童淋巴瘤的好发部位，尤其是淋巴母细胞型淋巴瘤。纵隔肿块常是淋巴母细胞型淋巴瘤的首发症状。患者常以咳嗽久治不愈而就诊，有的可以表现为上腔静脉综合征及气管、食管、膈神经受压的表现。由于肿瘤压迫可致呼吸困难、吞咽困难，甚至引起上腔静脉阻塞而出现面部、上肢和颈部肿胀，且常合并胸水；此型亦常见颈与头部无痛性淋巴结肿大，但很少侵犯腹腔淋巴结。 4．小肠 儿童时期小肠肿瘤中淋巴瘤侵犯占首位，而且由于回肠壁淋巴组织丰富，回肠恶性淋巴瘤的发生多于空肠。主要表现为腹痛、呕吐、腹部包块、腹泻、消瘦等。NHL致肠系膜淋巴结肿大者多于HD,多为B细胞性淋巴瘤。 5.肝脏和脾脏 肝脏和脾脏可以是因为原发或继发性肿大。原发于肝脏的恶性淋巴瘤少见，多为继发性；原发于脾脏的淋巴瘤稍多，预后较好，需手术病理活体组织检查诊断。 6．皮肤 NHL中皮肤可以发生原发或继发性损害，尤其以皮肤的T淋巴瘤最多见。皮肤可以表现为红色结节状斑块，周边较硬，中心较软，破溃后经久不愈。好发面部、四肢、躯干，不易与脂膜炎区别。晚期NHL侵犯皮肤致多发性皮肤病变或皮下结节，为预后不良的标志。 7．骨髓 广泛的骨髓侵犯较霍奇金淋巴瘤多见，尤其当有纵隔淋巴结肿大为主，免疫分型为T细胞者，常合并骨髓受累。因此需要做常规的骨髓穿刺检查。 8．其他 散发性Burkitt淋巴瘤常侵犯头、颈部，典型症状为颌骨病变，常因下颌和面部肿胀或鼻涕中带血而至五官科就诊，同时可有腹部膨大。约有2%的恶性淋巴瘤发生在肺部，自觉症状少，表现为肺野内边界清楚的圆形或分叶状阴影。骨骼常因恶性淋巴瘤通过血源或淋巴途径播散而受侵犯，可表现出局部的疼痛，以股骨和骨盆常见，血清碱性磷酸酶升高。中枢神经系统恶性淋巴瘤多为继发性，可表现出颅内压增高的症状体征，脑脊液有蛋白和细胞数升高，如侵犯脑神经可出现面部症状，也可以出现脊髓压迫的表现。睾丸可以单 侧或双侧受到恶性淋巴瘤侵犯。 9．全身症状 除上述局部症状外，发热、消瘦、盗汗常是最早出现的临床表现。热型常不规则，可为周期性，以后变为持续性，同时乏力和全身情况随着病情进展而加重。 【诊断和鉴别诊断】 1．诊断 主要依靠临床表现、X线检查、CT检查及病理学检查。确诊有赖于活体组织检查，除做病理学检查外，还需要结合免疫组化和分子细胞遗传学检查确诊。 (1)病理活体组织检查：以外周浅表淋巴结肿大起病者，可以活体组织检查确诊；选择最大和最有诊断价值的淋巴结，完整取出做检查，不要针吸或取部分淋巴结以影响结果。有胸腔积液和腹水时，可行胸腹腔穿刺进行细胞学检查和免疫学检查，可以很快得到有价值的诊断结果；骨髓检查发现骨髓有淋巴瘤细胞浸润也可以提供诊断依据。如果骨髓阴性，选择纵隔外淋巴结活体组织检查；外周淋巴结活体组织检查阴性，可以在影像指导下行纵隔肿块的针刺活体组织检查或针刺抽吸。 (2)影像学检查：①X线检查：常规进行胸部正侧位片，观察肺门、纵隔、支气管周围有无肿大淋巴结；对可疑受侵犯的骨骼摄片检查；必要时行胃肠道钡餐、下腔静脉造影和静脉肾盂造影等检查。②CT检查：胸腹部CT检查可以比较清楚地显示病变及范围，可以重复对比观察。③B超检查：可以发现和确定外周腹腔内的肿大的淋巴结或肿块，探察诊断胸腹腔积液情况。④磁共振：可以清楚地显示病变及范围，尤其是有助于发现隐患病变，但是比较昂贵。 2．分期 主要分为两大类：一类是部位良好的局限性疾病（I期和Ⅱ期），占儿童非霍奇金淋巴瘤的35%～40%，目前的治疗可以取得良好预后；另一类则是部位不佳的肿瘤和播散性肿瘤（Ⅲ期和Ⅳ期），大部分预后不良。儿童非霍奇金淋巴瘤进展迅速，早期即可全身扩散，凡有骨髓或中枢神经系统侵犯的均应划为Ⅳ期。 3．鉴别诊断 需要与淋巴结肿大相关的良恶性疾病进行鉴别．如淋巴结炎、淋巴结核、传染性单核细胞增多症、急性淋巴细胞白血病、霍奇金病、横纹肌肉瘤、尤文骨肉瘤、成神经细胞瘤等。 【治疗和预后】主要治疗原则是早期诊断积极治疗，根据分期、病理和免疫分型选择治疗方案，以联合化疗为主的综合治疗，防治中枢神经系统白血病 1．放疗 一般不推荐放射治疗，除非有中枢神经系统浸润、脊髓肿瘤压迫、化疗后局部残留病灶、姑息治疗等特殊情况。 2．手术 不作为根治性方法，主要适用于：①手术活体组织检查，没有其他方法可以明确诊断并作免疫分型时积极考虑活体组织检查，局限性小肿块可完全切除；否则不推荐肿瘤部分或大部分切除。②急腹症，出现肠套叠、肠梗阻、阑尾炎、肠穿孔、严重的胃肠道出血等外科急症时，考虑急诊手术。③再活体组织检查，化疗3～6疗程后出现稳定的残留病灶，可考虑再次活体组织检查，为进一步治疗提供依据。 3．急诊治疗 NHL初诊时常伴有严重的、甚至是危及生命的并发症，需要紧急处理。 (1)气道压迫引起的呼吸困难：前纵隔和上纵隔肿块压迫气道和上腔静脉导致呼吸困难和上腔静脉阻塞，严重时需要立即采取治疗措施以缓解症状，可以给予适当化疗，使症状在短期内缓解或减轻。 (2)肿瘤溶解综合征：由于NHL对化疗高度敏感，化疗初期，尤其是在治疗开始2～3天内，大量肿瘤细胞在短时问内迅速破坏溶解，引起高尿酸血症，电解质紊乱，甚至引起尿酸性肾病和肾功能不全。防治措施包括水化、碱化尿液，减少尿酸在肾小管的沉积；口服别嘌呤醇，促进尿酸的分解和排泄；肾功能不全可以作血液透析。 4．化疗 是治疗NHL最主要的方法。按照NHL的病理、免疫分型及临床分期采用不同的化疗方案和不同的治疗强度及疗程，由于治疗力案在不断改进中，具体使用时需要参照不同的治疗方案进行。 (1)Ⅰ期和Ⅱ期非霍奇金淋巴瘤的治疗：主要应用CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱,泼尼松）化疗方案。诱导治疗CHOP方案4～6周；巩固治疗CHOP l周；维持治疗使用6-MP+MTX。总疗程9～12个月。期间可以使用MTX 2～3g/m2+亚叶酸钙解救的方案治疗，用法同儿童ALL。也可考虑在巩固治疗后做局部放疗。 (2)Ⅲ期和Ⅳ期非霍奇金淋巴瘤的治疗：对于T-NHL或淋巴母细胞淋巴瘤，常按照儿童急性淋巴性白血病的治疗方案进行治疗，具体参照急性白血病-淋巴细胞白血病的治疗部分。 (3)B细胞性NHL治疗方案适用于B细胞NHI、伯基特型NHL、大细胞型NHL及成熟B-ALL。具体治疗参照所使用方案进行。有中枢神经系统浸润者，除做三联鞘内注射治疗外，还需进行头颅放疗；治疗效果不好者,可以采取大剂量强化治疗和自体造血干细胞移植支持的治疗。对于早期病例总疗程为6个月～1年；对于晚期患者，尤其合并白血病者，化疗疗程不得少于3年。 5．对症支持治疗 化疗中应注意保护性隔离；必要时输注红细胞、血浆、血小板、静脉丙种球蛋白及白蛋白；针对感染使用广谱抗生素及抗真菌感染药物；注意心脏毒性损害，给予必要的监测和保护心肌的治疗。 经过联合化疗，I、Ⅱ期患者，2年缓解率可达90%，但Ⅳ期患者，2年缓解率仅10%左右。患者多在6个月以内复发。原发于纵隔和腹部巨大瘤块的病例，预后均不佳。 三、组织细胞增生症 儿童时期组织细胞增生症（histiocytosis）是一组以单核-巨噬细胞增生为共同特点的疾病。近年来国际组织细胞协会将此类疾病分为三大类，对该类疾病的诊断必须依靠病灶部位的活体组织检查才能做出确切的诊断。 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis,LCH）过去称组织细胞增生症X，研究多认为是一种反应性增生性疾病，属于组织细胞增生症I类疾病。该病以朗格汉斯细胞(Langerhans cell．LC)异常增生为特点，是一组临床表现多样、多发于小儿的疾病，男多于女；具体的发病率尚无确切统计，估计l岁以内的发病率为1/10万，l5岁以下为0.2/10万，临床不少见；LCH的组织学特征是含有Birbeck颗粒的朗格汉斯细胞增生、浸润，并伴有嗜酸性粒细胞、单核-巨噬细胞和淋巴细胞等不同程度的增生。 【病因和发病机制】病因不明。目前多认为它们是一组与免疫功能异常有关的反应性增殖性疾病。研究发现：LCH患者病变组织含有birbeck颗粒的细胞特异性非常接近正常LC,由此确立LCH是LC异常增生的结果。LC是单核-巨噬细胞系统中的表皮树突状细胞，其吞噬功能较弱，但在免疫传人系统中起重要作用,具有T细胞抗原表达和诱发延迟性超敏反应的作用,可分泌具有生物活性的细胞因子,如白细胞介素1(IL-l)和前列腺素E2(PG E2)等，促使破骨细胞功能亢进而发生溶骨现象。 【病理】病变可只限于单个器官或为孤立病灶，也可同时侵犯多个器官；其中以肺、肝、淋巴结、骨骼、皮肤、垂体等处病变最为显著，尸检曾发现同一患者的不同器官，或同一器官的不同部位，其组织学改变不同。原有组织结构因出血、坏死而遭到破坏，同一病变器官同时出现增生、纤维化或坏死等不同阶段的病变。显微镜下除组织细胞外，还可见到嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、多核巨细胞和充脂性组织细胞（即泡沫细胞）等，但不见分化极差的恶性组织细胞。病变久者可见大量充脂性组织细胞和嗜酸性粒细胞，形成肉芽肿。 各种病理改变中， LC增生最具特征性。LC细胞直径约13um，胞浆呈均匀粉色,胞核不规则，有核裂或分叶，核仁明显；胞浆表达CDla，与花生凝集素和OKT6(CDla)单克隆抗体发生反应,S-100蛋白染色呈阳性；电镜下胞浆内含分散的呈网球拍状或棒状的细胞器，称为Birbeck颗粒。 【临床表现】LCH的临床表现变异非常大。发病以婴幼儿时期多见,男性多于女性，男女之比约为1.5：1～2：1。临床症状因受累及器官多少和部位不同而异，目前，除肾脏、膀胱、肾上腺和性腺尚无受累及报道外，其他器官皆可受累。发病年龄越小，受累器官越多而病情越重；年龄越大病变越局限，症状越轻。起病可急可慢。 1.骨骼损害 80%的患者有骨骼受累，可以是LCH唯一的表现，尤其是在5岁以上儿童；骨骼损害可以是单发或是多发。最常见的骨骼损害部位是头颅骨，其他部位包括骨盆、股骨、椎骨、上下颌骨。虽然骨骼受到损害，但是可以不表现出任何症状，也可出现骨痛或局部肿胀，多数表现需要通过辅助检查（x线）发现和明确。颅骨病变开始为头皮表面隆起，硬而有轻度压痛，当病变蚀穿颅骨外板后，肿物变软，触之有波动感，多可触及颅骨边缘；眶骨破坏多为单侧，可致眼球突出或眼睑下垂。脊柱损害可导致椎体塌陷，引起继发性脊髓压迫症状；扁骨和长骨边缘可发生溶骨性病变，具有明确的边界，没有新骨生成的活动性表现；承重长骨受累可导致病理性骨折；慢性耳溢液常伴有乳突破坏；上、下颔骨的骨组织破坏可导致牙齿松动、脱落。如果对治疗反应好，这些骨损害可以完全恢复。 2.皮疹 50%患者在疾病早期或在病程中表现出皮肤损害一皮疹。皮疹主要分布在躯干、头皮和耳后，也可见于会阴部，甚至发展到背部、手掌和足底。起病时为淡红色斑丘疹，直径2～3mm，继而呈现出血性（不伴有血小板的减少）或湿疹样、皮脂溢出样皮疹；以后皮疹表面结痂、脱屑，触摸时有刺样感，腻痂后有白斑或色素沉着。各期皮疹同时存在，成批出现，此起彼伏。 3.外耳道溢脓 多呈慢性反复发作，对抗生素不敏感，可能是由于外耳道皮肤组织细胞浸润所致。 4.脏器浸润 约占20%左右。组织细胞浸润网状内皮系统，致局部或全身淋巴结肿大（约占33%），肝脾大，肝功能不同程度障碍，包括黄疸、腹水。骨髓受累可引起贫血、血小板减少。肺部浸润多见于婴幼儿，常伴有咳嗽，感染时症状加剧，可发生肺气肿，甚至出现气胸或皮下气肿，导致呼吸衰竭。肠黏膜受侵害常出现腹泻和吸收障碍。 5.脑垂体受侵犯约占15%左右，垂体后叶素功能障碍或下丘脑受损可导致生长发育迟滞，也可发生尿崩症，但不一定有蝶鞍破坏。中枢神经系统的破坏少见。甲状腺受累可导致甲状腺功能低下。 LCH的临床表现多样复杂，目前主张以器官累及数目结合脏器功能异常进行临床分级，对预后和治疗指导有重要指导意义。需要在诊断性检查的基础上，对患儿进行全面检查，包括血常规、肝功能、凝血功能、骨骼检查、胸部X线片、尿重量、尿渗透压测量，以便于正确判断受侵害部位多少，做出确切的临床分级。 【辅助检查】 l.血液学检查 血红蛋白可以正常，也可以有不同程度的贫血；白细胞数正常、减少或增多；血小板数正常或减少10%～15%患者骨髓可见组织细胞增多，偶见巨核细胞减少。 2．X线检查 对诊断很有帮助，不少病例是由X线检查最先发现。 (l)骨骼：病变部位呈虫蚀样改变，甚至巨大缺损，为溶骨性凿穿样损害，形状不规则，呈圆形或椭圆形。脊椎多表现为椎体破坏，偶见椎旁脓肿。下颌骨浸润时牙槽硬板及支持骨破坏，出现漂浮齿征象。 (2)胸部：肺部是最易受累的器官之一。典型改变为肺野透亮度减低呈毛玻璃状，两肺可见弥散的网状或网点状阴影，或在网点状基础上有局限或弥散的颗粒阴影，须与粟粒性结核鉴别，严重者可见弥散性小囊肿、肺气肿、气胸、纵隔气肿或皮下气肿等。婴幼儿常见胸腺肿大。 3.病理检查 皮疹压片和病灶活体组织检查发现LC是诊断的重要依据。皮疹压片法检查操作简便，阳性率高；可作皮疹、淋巴结、齿龈和肿物的活体组织检查或病灶局部穿刺物或刮除物的病理检查。病理切片作S-1OO蛋白染色和Dla检测有助诊断。有条件时应作电镜检查，找到具有Birbeck颗粒的LC，结合临床可以确诊。 【诊断】根据临床表现出原因不明的发热、皮疹、贫血、耳溢脓，反复肺部感染，肝、脾、淋巴结肿大，眼球凸出，尿崩，颅骨缺损及头部肿物等考虑或怀疑到本病。诊断还需结合X线和病理检查结果。病理检查是本病诊断最可靠的依据,1987年国际组织细胞协会制订出基于病理诊断该病的可信度诊断标准： 1．初诊 皮疹压片、皮肤活体组织检查、淋巴结、肿物穿刺或手术标本等，在光学显微镜下发现组织细胞浸润。 2．诊断 初诊的基础上，同时具备下述4项指标的2项或2项以上：①ATP酶阳性；②S-100蛋白染色阳性；③α-D甘露糖酶阳性；④花生凝集素结合试验阳性。 3. 确诊 光镜所见结果加上电镜下发现病变细胞内有Birbeck颗粒和（或）CDla(OKT6)单抗染色阳性即可确诊。 1987年Lavin和Osband根据影响预后的三大因素，即发病年龄、受累器官数目及有无功能损害将本病进行临床分级，以指导治疗和判断预后。 【治疗】本病主要采用以化学药物为主的综合治疗，由于本病变化多样、轻重悬殊，治疗方案应根据临床评分和分级而定。 1．化疗和药物治疗 化学药物等综合治疗措施的发展使得本病尤其是重症患者的预后得到显著改善。本病不是恶性细胞疾病，因此多不主张强化疗方案，以避免严重的毒副反应。另外病情轻重和年龄不同，所需化疗的强度和疗程不一，可以参考临床分级采取不同的方案。对于LCH Ⅲ级和Ⅳ级，目前主张优先考虑联合化疗，并进行较长期的维持治疗，总疗程1 .5～2年。 (l)常用的化疗药物有泼尼松、长春新碱、长春碱、甲氨蝶呤(MTX)、6-巯基嘌呤(6-MP)、依托泊苷(VP-16)、环磷酰胺等。化疗的强度根据疾病的分级选择，以VP方案为主，可联合应用MTX、环磷酰胺( CTX),少数难治病例可以联合应用依托泊苷或2-氯脱氧腺苷( 2-CdA)。 (2)鉴于前列腺素E2(PG E2)的致病作用，PG的抑制剂吲哚美辛(indomethacin)用于治疗使用上述治疗无效的或不能使用激素和化疗的患者取得了满意效果，剂量l～2mg/(kg.d），平均疗程8周。另外应用2氯脱氧腺苷（2-CdA）治疗常规治疗耐药或无效的LCH也取得了一定效果。 (3)其他治疗：①免疫治疗：病情严重的Ⅲ～Ⅳ级患儿,在化疗的同时，可加用胸腺肽1～2mg/次,肌内注射，隔日1次；②亦可试用α干扰素和环孢素，对于减少化疗的毒副反应、改善免疫功能有一定作用；③尿崩症可用鞣酸加压素或去氨加压素( DDAVP)治疗。 2.放射治疗 小剂量(4～6Gy)局部照射可控制局限性损害，也适于病变广泛或病变部位不能手术者。如病变所累及的骨骼为眼眶、下颌骨、乳突及易发生压缩骨折的脊柱受累，则应该考虑放疗治疗。 3.手术治疗 单纯骨损害者，如果仅有单一局灶病变,一般采用外科手术刮除即可痊愈；但是如果年龄小于3岁,则主张手术后加用化疗。 4．其他 控制感染，加强支持治疗。 【预后】预后和疗效与临床分级密切相关，从Ⅰ级到Ⅳ级，疗效递减，死亡率递增。年龄>5岁，单纯骨损害者多可自愈；肺、肝、脾、骨髓等受侵犯且对初期治疗反应较差者预后差；皮肤、骨骼受侵犯时预后较好。 凡有脏器功能受累的可造成后遗症，如肺功能异常，肺纤维化；肝功能异常，肝硬化；少数可有尿崩、智力低下、发育迟缓、颌骨发育不良等后遗症。 LCH患儿死亡的主要原因是严重肺浸润造成的呼吸功能衰竭或肝功能、骨髓功能衰竭。
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