支气管哮喘

       支气管哮喘(asthma)是一种以嗜酸性粒细胞、肥大细胞为主的气道变应原性慢性炎症性疾病。对易感者，此类炎症可引起广泛而可逆的不同程度气道阻塞症状。临床以反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽为特点，常在夜间与清晨发作，症状可经治疗缓解或自行缓解。患者气道具有对变应原刺激的高反应性。

    【病因】遗传过敏体质(特异反应性体质，atopy)对本病的形成关系很大，多数患者有婴儿湿疹、过敏性鼻炎或（和）食物（药物）过敏史。部分患儿伴有轻度免疫缺陷，如lgG亚类缺陷病、酵母调理功能缺乏和补体活性低下等。本病大多为多基因遗传性疾病，约20%的患者有家族史，发病常与环境因素（如寒冷刺激、呼吸道感染和过敏原吸人等）有关。

    【发病机制】主要为慢性气道炎症、气流受限及气道高反应性。支气管哮喘的气道炎症是特殊类型的慢性气道炎症，甚至在轻度哮喘也存在。以肥大细胞的激活、嗜酸性粒细胞与活化T淋巴细胞浸润、许多炎性介质产生为特点。此时有四种原因致使气流受限，即急性支气管痉挛、气道壁肿胀、慢性黏液栓形成、气道壁重塑。

     支气管哮喘患者用过敏原激发后会出现即刻及迟发反应。即刻反应为支气管平渭肌挛所致，表现为FEV₁在初期迅速下降然后恢复正常。4～6小时后，出现迟发性气道反应，表现为FEV₁再次逐渐下降，迟发反应是由于黏液产生增加、黏膜水肿及炎症所致。

    支气管哮喘加重的诱因很多。过敏原包括室内的尘螨、动物毛屑及排泄物、蟑螂、真菌，室外的花粉、真菌；呼吸道感染，尤其是病毒及支原体感染；强烈情绪变化；运动和过度通气；冷空气；药物如阿司匹林；职业粉尘及气体等。

     【病理】因支气管哮喘死亡的患者的肺组织有明显肺气肿，肺过度膨胀。大、小气道内填满黏液栓。显微镜下可见支气管及毛细支气管的上皮细胞脱落，管壁嗜酸性粒细胞和单核细胞广泛浸润，血管扩张及微血管渗漏，基底膜增厚，平滑肌肥厚和增生，杯状细胞增加，黏膜下腺体增生。黏液栓由黏液、血清蛋白、炎症细胞、细胞碎片混合组成。

    【临床表现】支气管哮喘的典型症状为咳嗽、胸闷、喘息及呼吸困难，特别是上述症状反复出现并常于夜间或清晨加重，在除外其他病因后要高度怀疑支气管哮喘。儿童慢性或反复咳嗽有时可能是支气管哮喘的唯一症状，即咳嗽变异性哮喘。

     起病或急或缓，婴幼儿发病前往往有1～2日上呼吸道感染，与一般支气管炎类似。年长儿起病较急，且多在夜间。一般发病初仅有干咳，以后表现喘息，随支气管痉挛缓解，排出黏稠白色痰液，呼吸逐渐平复。有的患儿咳嗽剧烈可致上腹部肌肉疼痛。发热可有可无。吸气时出现三凹征，同时颈静脉显著怒张。叩诊两肺呈鼓音，并有膈肌下移，心浊音界缩小，提示已发生肺气肿。听诊吸气呼吸音减弱，呼气相延长，全肺可闻及喘鸣音及干性啰音。有时只有呼气延长而无喘鸣，让患者用力呼气或在呼气时压迫胸廓可诱导出潜在的喘鸣。

       特别严重的病例，一开始即呈危重表现。患儿烦躁不安，呼吸困难，以呼气困难为著，往往不能平卧，坐位时耸肩屈背，呈端坐样呼吸。有时喘鸣音可传至室外。患儿面色苍白、鼻翼翕动、口唇及指甲发绀，甚至冷汗淋漓，面容惶恐不安。尤其哮喘持续状态，由于肺通气量减少，两肺几乎听不到呼吸音，称“闭锁肺”( silent lung)，是支气管哮喘最危险的体征。

临床表现也因引起哮喘发作的变应原而异。由上呼吸道感染引起者，胸部常可闻及干、湿啰音，并伴发热、外周血白细胞总数增多等现象。若为吸人变应原引起者，多先有鼻痒、流清涕、打喷嚏、干咳，然后出现喘憋。对食物高度敏感者，大都不发热，除发生哮喘症状外，常有口唇及面部水肿、呕吐、腹痛、腹泻及皮疹等，多于进食后数分钟出现。

发作间歇期虽无呼吸困难，但仍可自觉胸部不适，多数患儿症状可全部消失，肺部听不到哮鸣音。在感染或接触外界变应原时，可立即触发哮喘。

【辅助检查】

1．胸部X线检查  均应摄胸部X线片以除外肺实质病变、先天异常、直接或间接的异物征象。哮喘急性发作时胸片可正常，或有肺气肿、支气管周围间质浸润及肺不张。偶见气胸、纵隔气肿。

2．变态反应状态的测试  用变应原作皮肤试验是诊断变态反应的首要工具。血清特异性IgE测定也很有价值。怀疑过敏时，还可取痰或鼻分泌物找嗜酸性粒细胞。

3. 肺功能检查  可确定是否有气流受限；在支气管扩张剂使用前后测定可确定支气管收缩的可逆性；也可用于监测病情变化及昼夜改变；在哮喘加重时，可判断气流梗阻程度及其对治疗的反应。

主要用一秒用力呼气容积/用力肺活量(FEV₁/FVC)及呼气峰流速两种方法测定气流受限是否存在及其程度。适用于5岁以上患儿。

FEV₁/FVC正常值：成人>75%，儿童>85%。凡低于70%～75%提示气流受限，比值越低气流受限程度越重。若FEV₁/FVC测定有气流受限，在吸人支气管扩张剂15～20分钟后FEV₁/FVC增加15%或更多，表明有可逆性气流受限，是诊断支气管哮喘的有利依据。

可逆试验：吸入支气管扩张剂前后的流速-容积环变化，表明吸入支气管扩张剂后气道梗阻的可逆性。吸入支气管扩张剂后15分钟，FEV₁及FVC均增加，FEV₁ /FVC也从56%增加至75%。

此外可查呼气峰流速(peak expiratory flow，PEF)，指肺在最大充满状态下，用力呼气时所产生的最大流速。与FEV₁的相关性好，有喘鸣音时PEF可能已降低25%或更多。正常气道的直径在24小时中是有变化的，但变异率小于20%。若日间变异率大于20%、使用支气管扩张剂后增加20%可以诊断为支气管哮喘。夜间和（或）清晨有症状，伴随每日PEF变异率大于20%是哮喘非常显著的特点，且可反映病情轻重。

4.气道高反应性  可通过使用支气管扩张剂后气流受阻的可逆性，PEF昼夜变化，激发试验，皮质类固醇试验治疗来反映。肺功能在正常范围时，可用激发试验（醋甲胆碱，组胺或运动试验）观察气道高反应性。

【诊断与鉴别诊断】支气管哮喘常可通过详细的病史询问作出诊断，如症状、激发因素、疾病过程、典型发作、对治疗的反应、家族及个人过敏史。诊断要点：有反复咳嗽、喘鸣、呼吸急促病史，并排除其他原因；有气流梗阻的证据，且气流梗阻及症状具可逆性。中华医学会儿科学分会呼吸学组《中华儿科杂志》编辑委员会2008年修订了儿童哮喘诊断标准。

1．诊断标准  如下：

(l)反复发作喘息、咳嗽、气促、胸闷，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、呼吸道感染以及运动等有关，常在夜间和（或）清晨发作或加剧。

(2)发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。

(3)上述症状和体征经抗哮喘治疗有效或自行缓解。

(4)除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷。

(5)临床表现不典型者（如无明显喘息或哮鸣音），应至少具备以下l项：

1)支气管激发试验或运动激发试验阳性；

 2)证实存在可逆性气流受限：①支气管舒张试验阳性：吸人速效 受体激动剂[如沙丁胺醇( salbutamol)]后15分钟第一秒用力呼气量(FEV₁)增加≥12%；或②抗哮喘治疗有效：使用支气管舒张剂和口服（或吸入）糖皮质激素治疗1～2周后，FEV₁增加≥1 2%。

3)最大呼气流速(PEF)每日变异率（连续监测1～2周）20%。

符合第(1)～(4)条或第(4)、（5)条者，可以诊断为哮喘。

2．哮喘预测指数  能有效地用于预测3岁内喘息儿童发展为持续性哮喘的危险性。

哮喘预测指数：在过去1年喘息≥4次，具有l项主要危险因素或2项次要危险因素。

主要危险因素包括：①父母有哮喘病史；②经医生诊断为特应性皮炎；③有吸入变应原致敏的依据。次要危险因素包括：①有食物变应原致敏的依据；②外周血嗜酸性粒细胞≥4%;③与感冒无关的喘息。如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗。

  3.咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma)是儿童慢性咳嗽最常见原因之一，以咳嗽为唯一的主要表现，不伴有明显喘息。

诊断依据：①咳嗽持续>4周，常在夜间和（或）清晨发作或加重，以干咳为主；②临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效；③抗哮喘药物渗断性治疗有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽；⑤支气管激发试验阳性和（或）PEF每日变异率（连续监测1-2周）≥20%;⑥个人或一、二级亲属特应性疾病史，或变应原检测阳性。以上①—④项为诊断基本条件。

4.主要的鉴别诊断包括：

(l)毛细支气管炎：此病多见于l岁内小婴儿，冬春两季发病较多。也有呼吸困难和喘鸣音，但起病较缓，支气管扩张剂无显著疗效。病原为呼吸道合胞病毒，其次为副流感病毒3型。

(2)气管、支气管异物：有突然剧烈呛咳病史，可出现持久或间断的哮喘样呼吸困难，并随体位变换加重或减轻。一般异物多数阻塞在气管或较大支气管，以吸气困难为主要表现，异物若在一侧气管内，喘呜音及其他体征仅限于患侧，有时尚可听到特殊拍击音，既往无喘息反复发作病史。经X线胸透可见纵隔摆动，支气管镜检查不但可明确诊断，还可取出异物。

引起喉鸣和喘鸣的非哮喘原因。

【治疗】

1.治疗愿则  坚持长期、持续、规范、个体化的治疗原则。①发作期：快速缓解症状、抗炎、平喘；②缓解期：长期控制症状、抗炎、降低气道高反应性、避免触发因素、自我保健。

2.治疗目标  ①尽可能控制、消除哮喘症状（包括夜间症状）；②使哮喘发作次数减少，甚至不发作；③肺功能正常或接近正常；④能参加正常活动，包括体育锻练；⑤ 激动剂用量最少，乃至不用；⑥所用药物副作用减至最少，乃至没有；⑦预防发展为不可逆性气道阻塞。

治疗哮喘发作，首先对哮喘的严蕈程度进行判断，年幼儿童较成人及青年人更容易出现高碳酸血症（肺换气不足）。

    3．阶梯治疗方案  任何年龄患儿治疗方案的确定，均要根据平时病情轻重程度而定，由适合于初始病情严重程度的那一级开始，之后根据病情变化及治疗反应随时进行调整。每1-3个月审核一次治疗方案，若哮喘控制3个月以上时，可逐步降级治疗。若未能控制，要立即升级治疗，但首先应审核患儿用药技术、是否遵循用药方案、如何避免变应原和其他触发因素等。此即支气管哮喘的阶梯治疗方案。

    4．吸入治疗  是目前治疗哮喘最好的方法，吸入药物以较高浓度迅速到达病变部位，因此起效迅速，且所用药物剂量较小，即使有极少量药物进入血液循环，也可在肝脏迅速灭活，全身不良反应较轻，故应大力提倡。

    (1)<2岁：用气流量≥6L/min的氧气或压缩空气（空气压缩泵）作动力，通过雾化器吸人药物；也可采用有活瓣的面罩储雾罐(spacer)及压力式定量气雾装置(metered dose haler．MDI)．

    (2) 2～5岁：除应用雾化溶液吸入外，亦可采用有活瓣的储雾罐辅助吸入MDI。

    (3) 5～7岁：除上法外，亦可用旋碟式吸入器(diskhaler)、涡流式吸入器(tuberhaler)或旋转式吸人器( spinhaler)吸入干粉剂。

    (4)>7岁：已能使用MDI，也可用干粉剂或有活瓣的储雾罐吸人MDI。

    5．哮喘常用药物

    (1)糖皮质激素：糖皮质激素是最有效的抗炎药物。常用的有3种：二丙酸倍氯米松(BDP)（必可酮），布地奈德(BUD)（普米克），丙酸氟替卡松(FP)（辅舒酮）。

    1)吸人用药：具有较强的呼吸道局部抗炎作用，用于哮喘发作的预防。通常需要连续、规则吸入1周后方能奏效，因此在哮喘急性发作时应与吸入 激动剂或荼碱类合用。轻、中度以上的哮喘需长期吸人糖皮质激素治疗，安全剂量为每日200～400Ug，年长儿可短期用至每日600～800ug。局部不良反应为口咽部念珠菌感染、声音嘶哑或上呼吸道不适，吸药时加用储雾罐、吸药后用清水漱口可减轻局部反应和胃肠吸收。

    2)口服用药：急性发作病情较重的患儿应早期口服糖皮质激素，以防病情恶化。使用半衰期短的糖皮质激素，可用泼尼松(prednisone)l～7日，每日1～ 2mg/kg，一般不超过每日30mg，分2～3次服用。

    3)静脉用药：严重哮喘发作时应及早通过静脉给予琥珀酸氢化可的松或氢化可的松，每次5～10mg/kg；或甲泼尼龙（甲基强的松龙）每次1～2mg/kg，每日2～3次，但注射后4～6小时才能起效，因此应尽早用药并同时给予支气管舒张剂。极严重病例需在短期内（3～5日）使用较大剂量糖皮质激素，最好应用琥珀酸氢化可的松或甲泼尼龙。

    (2)肥大细胞膜稳定剂：色甘酸钠( disodium cromoglycate)是一种非糖皮质激素类抗炎制剂，可抑制IgE诱导的肥大细胞释放介质。吸人用药用于预防哮喘发作，也可预防运动、冷空气等引起的急性气道收缩及季节性哮喘发作。MDI每次5～10mg，每日3-4次。

    (3)白三烯受体拮抗剂：是新一代非糖皮质激素类抗炎药物。适用于12岁以上儿童哮喘的长期预防治疗，但不宜用于哮喘发作期的解痉治疗。

    (4) 激动剂：可舒张气道平滑肌，增加黏液纤毛清除功能，调节肥大细胞、嗜碱性粒细胞介质的释放。

    1)吸人用药：短效 激动剂，如沙丁胺醇(salbutamol)和特布他林(terbutaline)，通过气雾剂或干粉剂吸人，5～10分钟即可见效，维持4-6小时。多用于治疗哮喘急性发作或预防运动性哮喘，应按需使用。若需增加每天使用短效预防运动性哮喘，应按需使用。若需增加每天使用短效 激动剂的次数、剂量才能控制病情，提示哮喘加重，此时切忌过分或盲目增加次数。过量使用可引起危及生命的心律失常，甚至猝死。新一代 激动剂salmeterol和formoterol，吸入后药物作用持续8 12个小时，适用于防治夜间和清晨哮喘发作和加剧者。急性发作患儿因呼吸困难不能有效使用MDI或干粉剂时，可用溶液以氧气或空气压缩泵为动力，雾化吸人给药。

    2)口服用药：口服短效 激动剂，在服药后15～30分钟起效。其缓释型及控释型制剂疗效维持时间较长，用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。

    (5)茶碱：茶碱具有舒张支气管平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉作用，此外还可兴奋呼吸中枢和呼吸肌，还具有抗炎和免疫调节作用，为常用平喘药物。

  1)口服用药：常用的有氨茶碱和控释型茶碱。用控释型茶碱昼夜血药浓度稳定，作用持久，尤其适用于控制夜间哮喘发作。茶碱与糖皮质激素、抗胆碱药合用具有协同作用。但需慎与口服 激动剂联合应用，因易诱发心律失常，如欲两药合用应适当减少剂量。

  2)静脉用药：用于哮喘急性发作。24小时内未用过氨茶碱者，首次剂量3～5mg/kg加入5%葡萄糖溶液30ml中，20～30分钟内静脉滴注。重症病例继以0. 6～0.9mg/ kg．h)维持；如不维持给药，每6小时可重复给原量一次。<2岁或6小时内用过氨茶碱者，首次剂量应减半。务须注意血液中药物浓度不能过高,滴注速度不能太快，以免引起不良反应，用输液泵可确保安全。

    茶碱的不良反应包括恶心、呕吐、心动过速、心律失常、血压下降，重者可抽搐乃至突然死亡。有效安全的血药浓度应保持在5～15ug/ml，若>20ug/ml，则不良反应明显增多。

    (6)抗胆碱药：吸人抗胆碱药物，如溴化异丙托品，可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管，其舒张支气管的作用较 激动剂弱，起效也较缓慢，可与 激动剂联合吸入。

    (7)特异性免疫治疗：在无法避免接触变应原或药物治疗无效时，可考虑针对变应原进行特异性免疫治疗。如用花粉或尘螨提取物作脱敏治疗。

    (8)免疫调节剂：因反复呼吸道感染诱发喘息发作者可酌情加用。

    (9)中药：急性发作期要辨证施治。缓解期用健脾、补肾等扶正。

    6．缓解期的处理  病情缓解后应继续吸入维持量糖皮质激素，至少6个月～2年或更长时间。