一、概述 贫血( anemia)是指外周血中单位容积内的红细胞数、血红蛋白量或血细胞比容低于正常值。婴儿和儿童的红细胞数和血红蛋白量随年龄不同而有变化，因此贫血的诊断必须参考不同年龄的正常值。根据世界卫生组织的资料，血红蛋白的正常低限值在6个月～6岁者为110g/L，6～14岁为l20g/L，海拔每升高lOOO米，血红蛋白上升4%，低于此值者为贫血。6个月以下的婴儿由于生理性贫血等因素，血红蛋白值变化较大，目前尚无统一标准。我国小儿血液学组（1989年）暂定：血红蛋白在新生儿期<145g/L,1～4个月时<90g/L,4～6个月时<lOOg/L者为贫血。 【贫血的分类】 1．程度分类 根据外周血血红蛋白含量或红细胞数可分为四度：①轻度贫血：血红蛋白从正常值下限至90g/L；②中度贫血：60g/L≤血红蛋白<90g/L；③重度贫血：30g/L≤血红蛋白<60g/L;④极重度贫血：血红蛋白<30g/L。新生儿：血红蛋白l44～120g/L，者为轻度，90g/L≤血红蛋白<120g/L者为中度，60g/L≤血红蛋白<90g/L者为重度，血红蛋白<60g/L者为极重度。 2.病因分类 根据造成贫血的原因将其分为红细胞或血红蛋白生成不足、溶血性和失血性三类。 (l)红细胞或血红蛋白生成不足： 1)造血物质缺乏：如缺铁性贫血（铁缺乏）、巨幼细胞贫血（维生素B12、叶酸缺乏）、维生素B6缺乏性贫血、铜缺乏、维生素C缺乏、蛋白质缺乏等。 2)骨髓造血功能障碍：如再生障碍性贫血，单纯红细胞再生障碍性贫血。 3)感染性疾病和慢性肾衰竭所致贫血。 4)骨髓浸润所伴发的贫血：如白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤、脂质代谢病、骨硬化症等。 (2)溶血性贫血：可由红细胞内在异常或红细胞外在因素引起。 1)红细胞内在异常：①红细胞膜结构缺陷：如遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、棘状红细胞增多、阵发性睡眠性血红蛋白尿等；②红细胞酶缺乏：如葡萄糖6-磷酸脱氢酶( G-6-PD)缺乏、丙酮酸激酶(PK)缺乏症等；③血红蛋白合成或结构异常：如地中海贫血、血红蛋白病等。 2)红细胞外在因素：①免疫因素：体内存在破坏红细胞的抗体，如新生儿溶血症、自身免疫性溶血性贫血、药物所致的免疫性溶血性贫血等；②非免疫因素：如感染、物理化学因素、毒素、脾功能亢进、弥散性血管内凝血等。 (3)失血性贫血： l)急性失血：如外伤后所致失血：各种原因所致的急性消化道出血；急性颅内出血等。 2)慢性失血：①肠道畸形；②钩虫病；③特发性肺含铁血黄素沉着症；④鲜牛乳过敏等。 3.形态分类 这种分类的基础是根据检测红细胞数、血红蛋白量和血细胞比容计算红细胞平均容积(MCV)、红细胞平均血红蛋白(MCH)和红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)的结果而将贫血分为四类。 贫血的细胞形态分类 MCV(fl) MCH(pg) MCHC(%) 正常值 80～94 28～32 32～38 大细胞性 ＞94 ＞32 32～38 正细胞性 80～94 28～32 32～38 单纯小细胞性 ＜80 ＜28 32～38 小细胞低色素性＜80 ＜28 ＜32 【临床表现】贫血的临床表现与其病因、程度、发生急慢及年龄等因素有关。一般而言，急性贫血，虽然贫血程度轻，也可引起严重症状甚至休克；而慢性贫血，早期由于机体各器官的代偿功能较好，可无症状或症状较轻．当代偿不全时才逐渐出现症状。红细胞及其血红蛋白的主要功能是携带和运输氧气，当血红蛋白低于70～80g/L时，临床上就会出现明显的由组织与器官缺氧而产生的一系列症状。 1. 一般表现 皮肤、黏膜苍白为重要表现和发现贫血的线索。贫血时皮肤（面、耳轮、手掌等）、黏膜（睑结膜、口腔黏膜）及甲床呈不同程度苍白色；慢性溶血和巨幼细胞贫血时，皮肤呈苍黄或蜡黄；伴有黄疸、青紫或其他皮肤色素改变时可掩盖贫血的表现。此外，病程较长的患儿还常有疲倦、毛发干枯、营养低下、体格发育迟缓等症状。 2．造血器官反应 婴儿期当造血需要增加时，骨髓代偿能力不足而出现骨髓外造血。因此除再生障碍性贫血外，婴幼儿重症贫血常伴随肝、脾和淋巴结肿大，外周血中可出观有核红细胞、幼稚粒细胞。 3.各系统症状 (l)循环和呼吸系统：贫血时可出现呼吸加速、心率加快、脉搏加强、动脉压增高，有时可见毛细血管搏动。在重度贫血代偿功能失调时，则出现心脏扩大，心前区收缩期杂音，甚至发生充血性心力衰竭。 (2)消化系统：胃肠蠕动及消化酶分泌功能均受影响，出现食欲减退、恶心、腹胀或便秘等。偶有舌炎、舌乳头萎缩等。 (3)神经系统：常表现精神不振，嗜睡，烦躁不安，注意力不集中，情绪易激动，神经精神发育缓慢、智力减退等。年长儿可有头痛、昏眩、眼前有黑点或耳鸣等。 【诊断要点】对于任何贫血患儿，必须寻找出其贫血的原因，才能进行合理和有效的治疗。因此，详细询问病史、全面的体格检查和必要的实验室检查是贫血病因诊断的重要依据。 1．病史 询问病史时注意下列各项： (l)发病年龄：可提供诊断线索。对出生后即有严重贫血者要考虑产前或产时失血；生后48小时内出现贫血伴有黄疸者，以新生儿溶血症可能性大；婴儿期发病者多考虑营养缺乏性贫血、遗传性溶血性贫血；儿童期发病者多考虑慢性失血性贫血、再生障碍性贫血、其他造血系统疾病以及全身性疾病引起的贫血。 (2)病程经过和伴随症状：起病快、病程短者，提示急性溶血或急性失血；起病缓慢者，提示营养性贫血、慢性失血、慢性溶血等。如伴有黄疸和血红蛋白尿提示溶血；伴有呕血、便血、血尿、瘀斑等提示出血性疾病；伴有神经和精神症状如嗜睡、震颤等提示维生素B12缺乏；伴有骨病提示骨髓浸润性病变，肿瘤性疾病多伴有发热、肝、脾及淋巴结肿大。 (3)喂养史：详细了解婴幼儿的喂养方法及饮食的质量，对诊断和病因分析有重要意义。单纯乳类喂养未及时添加辅食的婴儿，易患营养性缺铁性贫血或巨幼细胞性贫血；幼儿及年长儿饮食质量差或搭配不合理者，也可能导致缺铁性贫血发牛。 (4)过去史：询问有无寄生虫病，特别是钩虫病史；询问其他系统疾病，包括消化系统疾病、慢性肾病、严重结核、慢性炎症性疾病如类风湿病等可引起贫血的有关疾病。此外，还要询问是否服用对造血系统有不良影响的药物如氯霉素、磺胺等。 (5)家族史：与遗传有关的贫血，如遗传性球形红细胞增多症、C-6-PD缺乏症、地中海贫血等，家族中常有类似患者。 2.体格检查 应注意下列各项： (l)生长发育：慢性贫血往往有生长发育障碍，如维生素B12缺乏所致的巨幼细胞贫血常伴有生长发育落后甚至倒退；某些遗传性溶血性贫血，特别是重型β地中海贫血，除发育障碍外还表现有特殊面貌，如颧、额突出，眼距宽，鼻梁低，下颌骨较大等。 (2)营养状况：营养不良常伴有慢性贫血。 (3)皮肤、黏膜：皮肤和黏膜苍白的程度一般与贫血程度成正比。小儿因自主神经功能不稳定，故面颊的潮红与苍白有时不一定能正确反映有无贫血，观察甲床、结合膜及唇黏膜的颜色更加可靠。长期慢性贫血者皮肤呈苍黄，甚至呈古铜色；反复输血者皮肤常有色素沉着。如贫血伴有皮肤、黏膜出血点或瘀斑，要注意排除出血性疾病和白血病。伴有黄疸时提示溶血性贫血。 (4)指甲和毛发：缺铁性贫血的患儿指甲菲薄、脆弱，严重者扁平甚至呈匙形反甲。巨幼细胞性贫血患儿头发细黄、干稀、无光泽，有时呈绒毛状。 (5)肝、脾和淋巴结肿大：这是婴幼儿贫血常见的体征。肝、脾轻度肿大多提示髓外造血；如肝、脾明显肿大且以脾大为主者，多提示遗传性溶血性贫血。贫血伴有明显淋巴结肿大者，应考虑造血系统恶性病变，如白血病、恶性淋巴瘤等。 3.实验室检查 血液检查是贫血的诊断和鉴别诊断不可缺少的措施，临床上应由简到繁进行。一般根据病史、体征和初步的实验室检查资料，通过综合分析，对大多数贫血可做出初步判断或诊断；对一些病情复杂暂时不能明确诊断者，亦可根据初步线索进一步选择必要的检查。 (l)外周血象：是一项简单而又重要的检查方法。根据红细胞计数和血红蛋白量可判断有无贫血及其程度，并可根据形态分类协助病因分析。仔细观察血涂片中红细胞大小、形态及染色情况，对贫血的诊断有较大启示。白细胞和血小板计数以及观察血涂片中白细胞和血小板的形态和数量的改变，对判断贫血的原因也确帮助，如发现外周血有幼稚细胞，常提示急性白血病。 网织红细胞计数可反映骨髓造红细胞的功能。增多提示骨髓造血功能活跃，可见于急、慢性溶血或失血性贫血；减少提示造血功能低下，可见于再生障碍性贫血、营养性贫血等。此外在治疗过程中定期检查网织红细胞计数，有助于判断疗效，如缺铁性贫血经合理的治疗后，网织红细胞在l周左右即开始增加。 (2)骨髓检查：骨髓穿刺涂片检查可直接了解骨髓造血细胞生成的质和量的变化，对某些贫血的诊断具有决定性意义，如白血病、再生障碍性贫血、营养性巨幼细胞贫血等。骨髓活体组织检查对骨髓增生异常综合征、白血病及转移瘤等骨髓病变具有重要诊断价值。 (3)血红蛋白分析检查：如血红蛋白碱变性试验、血红蛋白电泳、包涵体生成试验等，对地中海贫血和异常血红蛋白病的诊断有重要意义。 (4)红细胞渗透脆性试验：脆性增高见于遗传性球形红细胞增多症；脆性减低则见于地中海贫血。 (5)抗人球蛋白试验(Coombs test)：直接抗人球蛋白试验阳性对于诊断自身免疫性溶血性贫血有重要价值。 (6)其他特殊检查：红细胞酶活性测定对先天性红细胞酶缺陷所致的溶血性贫血有诊断意义，如G-6-PD酶活性检测；血清铁、铁蛋白、红细胞游离原卟啉等检查可以分析体内铁代谢情况，协助诊断缺铁性贫血；基因分析方法对遗传性溶血性贫血不但有诊断意义，还有产前诊断价值。 【治疗原则】 1.去除病因和（或）诱因 这是治疗贫血的关键。有些贫血在病因去除后，很快可以治愈。对于有明确诱因的贫血要尽量避免诱因。对一些贫血原因暂时末明的，应积极寻找病因，予以去除。 2.一般治疗 加强护理，预防感染，改善饮食质量和搭配等。 3.药物治疗 针对贫血的病因，选择有效药物给予治疗，如铁剂治疗缺铁性贫血，维生素B12和叶酸治疗巨幼细胞贫血，肾上腺皮质激素治疗自身免疫性溶血性贫血和先天性纯红细胞再生障碍性贫血，联合免疫抑制（抗胸腺球蛋白、甲泼尼龙、环孢素等）治疗再生障碍性贫血等。 4.输红细胞 贫血时机体组织器官缺氧，严重贫血时输注红细胞可以改善相应症状；当贫血引起心功能不全时，输红细胞是抢救措施之一。对长期慢性贫血者，若代偿功能良好，可不必急于输红细胞；必须输注时应注意量和速度，贫血愈严重，一次输注量愈少且速度宜慢。一般选用浓缩红细胞，每次5～1Oml/kg，速度不宜过快，以免引起心力衰竭和肺水肿。对于贫血合并肺炎的患儿，每次输红细胞量应更少，速度更慢。 5.造血干细胞移植 为根治一些遗传性溶血性贫血、再生障碍性贫血和难治性白血病提供了有效的治疗方法。 6．并发症治疗 婴幼儿贫血易合并急、慢性感染，营养不良，消化功能紊乱等，应予积极治疗。同时还应考虑贫血与并发症的相互影响的特点，如贫血患儿在消化功能紊乱时，对于体液失衡的调节能力较无贫血的小儿差，在输液治疗时应予注意。 二、红细胞生成减少性贫血 红细胞生成减少可由三方面的因素引起，即造血物质不足，骨髓造血功能不良或调节功能失调，如促红细胞生成素减少、甲状腺功能低下等。贫血可由三方面因素中单一原因引起，也可由混合因素所致。 缺铁性贫血 缺铁性贫血(iron deficiency anemia，lDA)是由于体内铁缺乏最终导致血红蛋白合成减少所致的一种贫血。营养因素所致的铁缺乏在小儿时期比较常见。临床上以小细胞低色素性贫血、血清铁蛋白减少、血清铁和转铁蛋白饱和度减少及铁剂治疗有效为特点。缺铁性贫血是小儿最常见的一种贫血，是严重危害小儿健康的一种常见的营养缺乏症。21世纪初，中国儿童铁缺乏症流行病学调查协作组对儿童缺铁性贫血发病率调查发现，7～12个月儿童为30.1%（农村）和16.8%（城市）,13～36个月儿童为15.5%（农村）和4.4%（城市），结果表明缺铁性贫血目前仍是我国需要重点防治的小儿常见病之一。 【铁的代谢】 1.人体内铁元素的含量及其分布 正常人体内的含铁总量因年龄、体重、性别和血红蛋白水平的不同而异。体内总铁量正常成人男性约为50mg/kg，女性约为35mg/kg,新生儿约为75mg/kg。总铁量中约有64%的铁存在于血红蛋白中，3.2%的铁用于合成肌红蛋白。32%的铁以铁蛋白及含铁血黄素的形式贮存于骨髓、肝脏和脾脏内，铁蛋白是水溶性的，故更容易利用，而含铁血黄素是变性成部分去蛋白质的铁蛋白聚合所形成的不溶性含铁复合物。微量铁(0.4%)存在于人体必需的含铁酶内，对于含铁酶的活性和功能起到了非常重要的作用。另有微量铁(0. 4%)在血浆中和转铁蛋白结合，形成血清铁，在组织间运转。 2.铁的来源 人体所需铁主要来自外源性食物，其次是内源性的红细胞破坏释放出的铁。 (1)食物中的铁：食物中含铁量最高的首推黑木耳、海带和动物肝；其次为肉类、豆类、蛋类等。动物性食物含铁高且为血红素铁，吸收率达10%～25%;母乳与牛乳含铁量均低，但母乳的铁吸收率比牛乳高5～6倍。植物性食物中的铁属非血红素铁而吸收率低(1.7%～7.9%)。 (2)红细胞释放的铁：体内红细胞衰老或破坏所释放的血红蛋白铁几乎可以全部被再利用，用于合成血红蛋白或为其他组织提供所需要的铁。 3.铁的吸收和运转 食物中的铁主要以Fe2+形式在十二指肠和空肠上段被吸收。肠腔内一些因素也可影响铁的吸收，维生素C、稀盐酸、果糖、氨基酸等还原物质使Fe3+变成Fe2+，有利于铁的吸收；磷酸、草酸等可与铁形成不溶性铁酸盐，难于吸收；植物纤维、茶、咖啡、蛋、牛奶、抗酸药物等可抑制铁的吸收。 进入肠黏膜细胞的Fe2+被氧化成Fe3+，其中一部分与细胞内的去铁蛋白(apoferritin)结合，形成铁蛋白( ferritin)而暂时保存在肠黏膜细胞中；另一部分与细胞质中载体蛋白结合后移出胞外进入血液，与血浆中的转铁蛋白( transferrin，Tf)结合，随血液循环将铁运送到需铁和贮铁组织，供给机体利用，未被利用的部分则与去铁蛋白结合，形成铁蛋白，作为贮存备用铁。红细胞破坏后释放出的铁，也同样通过与Tf结合后运送到骨髓等组织，被利用或贮存。 肠黏膜细胞对铁的吸收有调节作用，这种调节作用又通过体内贮存铁和转铁蛋白受体(Tf-R)来调控。肠黏膜细胞生存期为4～6天，对吸入胞内的铁起暂时保存作用。当体内贮存铁充足或造血功能减退时，Tf-R合成减少，铁蛋白合成增加，肠黏膜细胞内的铁大部分以铁蛋白形式贮存在该细胞内，随肠黏膜细胞的脱落而被排出体外，因而吸收减少；当体内缺铁或造血功能增强时，Tf-R合成增加，铁蛋白合成减少，肠黏膜细胞内的铁大部分进入血流，铁的吸收增加。 正常的情况下，血浆中的转铁蛋白仅l/3与铁结合，此结合的铁称为血清铁(serumiron，SI)其余2/3的转铁蛋白仍具有与铁结合的能力，在体外加入一定量的铁可使其成饱和状态，所加的铁量即为未饱和铁结合力。血清铁与未饱和铁结合力之和称为血清总铁结合力（totaliron binding capacity．TIBC)。血清铁在总铁结合力中所占的百分比称之为转铁蛋白饱和度(transferrin saturation.TS)， 4.铁的利用与储存 铁到达骨髓造血组织后即进入幼红细胞，在线粒体中与原卟啉结合形成血红素，血红素与珠蛋白结合形成血红蛋白。此外，铁还在肌红蛋白的合成中和某些酶中被利用。体内未被利用的铁以铁蛋白及含铁血黄素的形式贮存。在机体需要铁时，这两种铁均可被利用，通过还原酶的作用，使铁蛋白中的Fe3+转化成Fe2+释放，然后被氧化酶氧化成Fe3+，与转铁蛋白结合后被转运到需铁的组织。 5．铁的排泄 正常情况下每日仅有极少量的铁排出体外，小儿每日排出量约为15ug/kg，其中约2/3随脱落的肠黏膜细胞、红细胞、胆汁由肠道排出，其余经肾脏和汗腺排出，表皮细胞脱落也排出极微量的铁。 6．铁的需要量 小儿由于生长发育的需要，每日需摄入的铁量相对较成人多。成熟儿自生后4个月至3岁每天约需铁1mg/kg;早产儿需铁更多，约为2mg/kg；各年龄小儿每天摄人铁总量不宜超过15mg。 【病因】 1．储铁不足 胎儿通过胎盘从母体获得铁，以孕期后3个月获铁量最多，平均每日约4mg.新生儿体内总铁约75mg/kg，体内含铁量与体重成正比。足月儿从母体所获得的铁足够其生后4～5个月内之需；而未成熟儿体重低，从母体所获得的铁较少，容易发生缺铁；故早产、双胎或多胎、胎儿失血、脐带结扎过早等因素都可使胎儿体内储铁减少。过去认为胎儿能主动从母体获取铁，孕母铁营养状况不会影响胎儿获取的铁量；但近年研究表明，如孕母严重缺铁，仍可影响胎儿获取铁量，使胎儿储铁减少。 2.铁摄入量不足 这是缺铁性贫血发生的主要原因。婴幼儿时期的主要食物是人乳、牛乳、谷物，这些食物中铁含量极低，出生4～5个月后储铁减少甚至耗竭，如不及时添加含铁较多的辅食，容易发生缺铁性贫血。较年长儿童可以因饮食习惯、偏食、拒食或营养供应较差而致铁摄人减少，从而发生缺铁性贫血。 3．生长发育因素 婴儿期生长发育较快，足月儿3个月和1岁时体重分别为出生时的2倍和3倍，未成熟儿的体重增加倍数更高；随着体重增加，血容量也增加较快，足月儿1岁时血循环中的血红蛋白量增加二倍。因此在生长发育较快的时期机体对膳食铁的需要增加，如不及时添加含铁丰富的食物，则容易发生缺铁。青春期是机体生长发育的第二个高峰时期，对铁的需要量增加，女孩从月经中也丢失一部分铁，如铁摄人不足，也容易导致缺铁。 4．铁的吸收障碍 食物搭配不合理可影响铁的吸收。慢性腹泻时不仅铁的吸收不良，而且铁的排泄也增加；急慢性感染时患儿食欲减退、铁吸收不良也可导致缺铁。 5．铁的丢失过多 正常婴儿每天排泄铁量相对比成人多。每1ml血约含铁0.5mg;长期慢性失血时，当铁消耗超过正常1倍以上可致缺铁性贫血。小儿比较常见的引起慢性失血的疾病，如肠息肉、消化道溃疡、梅克尔憩室、膈疝、钩虫病、肺含铁血黄素沉着症等可致缺铁性贫血；另外，用不经加热处理的鲜牛奶喂养的婴儿可因对牛奶过敏而致肠出血（每天失血约0.7ml）；青春期少女初潮后月经过多也可造成铁丢失过多。因此慢性失血是缺铁性贫血必须考虑或除外的重要原因。 【发病机制】 1．缺铁对血液系统的影响 铁是合成血红蛋白的原料，缺铁时血红素生成不足，进而血红蛋白合成也减少，导致新生的红细胞内血红蛋白含量不足，细胞质减少，细胞变小；而缺铁对细胞的分裂、增殖影响较小，故红细胞数量减少程度不如血红蛋白减少明显，从而形成小细胞低色素性贫血。 机体从储存铁减少到缺铁性贫血的发生通常经过以下三个阶段：①铁减少期(iron depletion,ID)：此阶段体内储存铁已减少，但供红细胞合成血红蛋白的铁尚未减少。②红细胞生成缺铁期(iron deficient erythropoiesis，IDE)：此期储存铁进一步耗竭，红细胞生成所需的铁亦不足，但循环中血红蛋白的量尚未减少；同时此期表现出红细胞游离原卟啉利用减少和生成增加。③缺铁性贫血期(iron deficiency anemia，IDA)：此期缺铁导致血红蛋白合成减少,出现小细胞低色素性贫血,还有一些非造血系统的症状。 2.缺铁对其他系统的影响 缺铁可使多种含铁酶（如细胞色素酶、单胺氧化酶、核糖核苷酸还原酶、琥珀酸脱氢酶等）的活性减低；由于这些含铁酶与生物氧化、组织呼吸、神经介质分解与合成有关，故铁缺乏时造成细胞功能紊乱，尤其是单胺氧化酶的活性降低，造成重要的神经介质如：5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素及多巴胺发生明显变化，不能正常发挥功能。因而产生一些非造血系统的表现，如体力减弱、易疲劳、表情淡漠、注意力难于集中、注意力减退和智力减低等。这些神经精神的改变可发生在贫血不严重时，甚至贫血出现之前。 缺铁可影响肌红蛋白的合成。缺铁还可引起组织器官的异常，如口腔黏膜异常角化、舌炎、胃酸分泌减少，脂肪吸收不良和反甲等。此外，缺铁还可引起细胞免疫功能降低，易患感染性疾病。 【临床表现】任何年龄均可发病，常见于6个月至3岁小儿，以6个月至2岁最多见；起病缓慢、隐匿，开始多不为家长注意；贫血多为轻、中度；其临床表现随病情轻重而有不同。 1．一般表现 皮肤黏膜逐渐苍白，以唇、口腔黏膜及甲床较明显；常有烦躁不安或精神不振，易疲乏，不爱活动，食欲减退；年长儿可诉乏力、头晕、眼前发黑、耳鸣等。 2.髓外造血表现 由于髓外造血，肝、脾可轻度肿大：年龄愈小、病程愈久、贫血愈重，肝、脾大愈明显，但很少超过中度。 3.非造血系统症状 (l)消化系统症状：食欲减退，少数有异食癖（如嗜食泥土、墙皮、煤渣等）；可有呕吐、腹泻；可出现口腔炎、舌炎或舌乳头萎缩：重者可出现萎缩性胃炎或吸收不良综合征。 (2)神经系统症状：表现为烦躁不安或萎靡不振．注意力不集中、记忆力减退，智力多数低于同龄儿；学龄儿童可以出现行为异常。 (3)心血管系统症状：明显贫血时心率增快，可以出现心脏杂音，严重者心脏扩大甚至发生心力衰竭。 (4)其他：因细胞免疫功能降低，常合并感染。可因上皮组织异常而出现反甲。 【实验室检查】 1．外周血象 呈小细胞低色素性贫血，血红蛋白降低程度比红细胞数减少明显。平均红细胞容积（MCV) <80fl，平均红细胞血红蛋白量(MCH) <26pg，平均红细胞血红蛋白浓度(MCHO <0.31。外周血涂片可见红细胞大小不等，以小细胞为多，中央淡染区扩大。网织红细胞数正常或轻度减少。白细胞、血小板一般无改变，个别极严重者可有血小板减少。 2.骨髓象 呈增生活跃，以中、晚幼红细胞增生为主。各期红细胞均较小，胞浆成熟程度落后于胞核。粒细胞和巨核细胞系一般无明显异常。骨髓涂片用普鲁士蓝染色显微镜检查，观察红细胞中铁粒细胞数，如<15%，提示细胞内铁减少；缺铁时细胞外铁也减少(0～ +)。骨髓铁染色可以早期敏感地反映机体储存铁状况，但是一项侵袭性检查，必要时选择。 3.有关铁代谢的生化检验 (l)血清铁蛋白(scrum ferritin，SF)：由于SF和机体储存铁量呈正相关关系，因此可作为反映体内储存铁变化的敏感指标。SF在缺铁的ID期即已降低，IDE和IDA期降低更明显。其放射免疫法测定的正常值：<3个月婴儿为l94～238ug/L，3个月后为l8～91Ug/L；低于12ug/L，提示缺铁。由于感染、肿瘤、肝脏和心脏疾病时SF明显升高，故当缺铁合并这些疾病时其SF值可不降低；而红细胞碱性铁蛋白则较少受这些因素的影响，更能正确反映贮铁状态，有助于有合并因素的非单纯性缺铁的诊断。 (2)红细胞游离原卟啉(free erythrocyte protoporphyrin，FEP)：红细胞内缺铁时FEP值增高，当FEP>O.9umol/L(500Ug/dl)即提示细胞内缺铁。当SF值降低、FEP升高而未出现贫血，这是缺铁lDE期的典型表现。 (3)血清铁(SI)、总铁结合力(TIBC)和转铁蛋白饱和度(TS)：此三项指标反映血浆中铁含量，通常在lDA期才出现异常，即SI和TS降低，TIBC升高。SI正常值为12.8～31.3Umol/L(75～175ug/dl)，<9.0～10.7umol/L(50～60ug/dl)有意义，但其生理变异大，并且在感染、恶性肿瘤、类风湿性关节炎等疾病时也可降低。TIBC>62. 7umol/L( 350ug/dl)时有意义，其生理变异较小，在病毒性肝炎时可增高；TS<15%有诊断意义。 【诊断和鉴别诊断】 1．诊断 根据病史特别是喂养史、临床表现和血象特点，一般可做出初步诊断。进一步作有关铁代谢的生化检查有确诊意义。必要时可作骨髓检查。用铁剂治疗有效可证实诊断。缺铁性贫血诊断确定后需要注意寻找缺铁的原因，以利于防治。 2.鉴别诊断 主要是与各种小细胞低色素性贫血的鉴别。 (1)地中海贫血：地区性明显，有家族史；轻型临床上难以与缺铁性贫血区别，重型常有特殊面容，肝脾大明显；外周血涂片可见靶形红细胞和有核红细胞，血红蛋白检查显示胎儿血红蛋白水平异常增高或出现异常电泳区带；血清铁增高，骨髓铁粒幼细胞增多。 (2)慢性感染性贫血：多数呈小细胞正色素性贫血，偶呈低色素性；血清铁蛋白可增高，血清铁和铁结合力均降低，骨髓铁粒幼细胞增多；有原发基础疾病，铁剂治疗贫血无改善。 (3)肺含铁血黄素沉着症：其贫血常表现为缺铁性贫血。临床表现为发作性苍白、乏力、咳嗽、痰中带血；痰和胃液中可找到含铁血黄素细胞：X线或CT胸片肺野中可见特征性网点状阴影。 (4)铁粒幼红细胞性贫血：临床罕见，是血红素合成障碍和铁利用不良所引起的贫血。骨髓涂片中细胞外铁明显增加，中、晚幼红细胞的核周围可见铁颗粒呈环形排列，血清铁增高，总铁结合力减低，铁剂治疗无效。 (5)铅中毒：有铅中毒病史；外周血红细胞可见嗜碱性点彩，网织红细胞增高；血清铅含量增高，红细胞和尿中原卟啉增加明显，红细胞游离原卟啉和血红蛋白比值增高。 【治疗】主要原则为去除病因和补充铁剂。 1.一般治疗 加强护理，保证充足睡眠；避免感染，如伴有感染者应积极控制感染；重度贫血者注意保护心脏功能。根据患儿消化能力，给予含铁丰富的高营养、高蛋白膳食，注意饮食的合理搭配，以增加铁的吸收。 2.去除病因 尽可能搜寻导致缺铁的原因和基础疾病，并采取相应措施去除病因。对饮食不当者应纠正不合理的饮食安排和食物组成，有偏食习惯者应予纠正；及时添加辅食，注意添加铁剂强化食品；如有慢性失血性疾病应予及时治疗。 3．铁剂治疗 (l)口服铁剂：铁剂是治疗缺铁性贫血的特效药，若无特殊原因，应采用口服法给药；二价铁盐容易吸收，故临床均选用二价铁盐制剂，常用的口服铁剂有硫酸亚铁(含元素铁20%)、富马酸亚铁（含元素铁33%）、葡萄糖酸亚铁（含元素铁12%）、琥珀酸亚铁(含元素铁35%)，多糖铁复台物（含元素铁46%）等；口服铁剂的剂量按元素铁计，每日4～6mg/kg，分3次口服，一次量不应超过元素铁1.5～2mg/kg。服用铁剂时以两餐之间口服为宜，既可减少胃肠副反应，又可增加吸收；同时服用维生素C可促进铁的吸收，而牛奶、茶、咖啡及抗酸药等与铁剂同服可影响铁的吸收，应当避免。 近年国内外循证医学研究证实：按照元素铁每次l～2mg/kg计算，每周1～2次或每日1次，亦能取得肯定的疗效，而且小儿对口服铁剂的顺应性增加；疗程为2～3个月。 (2)注射铁剂：注射铁剂较容易发生不良反应，甚至可发生过敏性反应致死，故应慎用。其适应证是：①诊断肯定但口服铁剂后无治疗反应者；②口服后胃肠反应严重，虽改变制剂种类、剂量及给药时间仍无改善者；③由于胃肠疾病胃肠手术后不能应用口服铁剂或口服铁剂吸收不良者。 (3)铁剂治疗后反应：口服铁剂12～24小时后，细胞内含铁酶开始恢复，烦躁等精神症状首先减轻，食欲增加。网织红细胞于服药2～3天后开始上升，5～7日达高峰，2～3周后下降至正常。治疗1～2周后血红蛋白逐渐上升，通常于治疗3～4周达到正常。如3周内血红蛋白上升不足20g/L，需注意寻找原因。如治疗反应满意，血红蛋白恢复正常后再继续服用铁剂6～8周，以增加和保障铁储存。 4．输血 一般不需要输血或红细胞，输注红细胞的适应证是：①贫血严重，尤其是发生心力衰竭者；②合并感染者；③急需外科手术者。贫血愈严重，每次输注量应愈少。Hb在30g/L以下者，应采用等量换血方法；Hb在30～60g/L者，每次可输注浓缩红细胞4～6ml/ kg或红细胞悬液1Oml/kg;中度及以上贫血者，不必输红细胞。 【预防】缺铁性贫血是可以防治的疾病。要做好卫生宣教工作，使全社会尤其是家长认识到缺铁对小儿的危害性及做好预防工作的重要性，使之成为儿童保健工作中的重要内容。主要预防措施包括： 1．宣教加强孕晚期营养，摄人富含铁食物，或加服维生素C促进铁的吸收。可以采取口服铁剂1mg/kg，每周一次，至哺乳期止。 2.提倡母乳喂养，由于母乳铁生物利用度好，建议足月儿纯母乳喂养4～6个月；此后至1岁的婴儿，如无母乳或部分母乳喂养，应采用铁强化配方乳喂养或补授。 3.做好喂养指导，添加含铁丰富且铁吸收率高的辅助食品，4～6个月后婴儿应逐渐添加铁剂强化米粉和配方奶；幼儿与年长儿食用富含铁的食物；注意食品合理搭配，以利于铁吸收；青春期儿童，尤其是女性，应注意食用含铁丰富的食物。 4.对早产儿，尤其是体重非常低的早产儿宜自生后2个月左右开始给予铁剂预防。纯母乳喂养的早产儿和低体重儿：2个月龄至1岁每日补充元素铁2～4mg/kg(每日最大剂量不超过15mg)；同时补充维生素C和B族维生素，促进铁吸收。 营养性巨幼细胞性贫血 营养性巨幼细胞性贫血( nutritional megaloblastic anemia)是由于维生素Bl2和（或）叶酸缺乏所致的一种大细胞性贫血。主要临床特点是贫血、神经精神症状和体征、红细胞的体积变大、骨髓中出现巨幼变的红细胞、用维生素B12和（或）叶酸治疗有效。近年，随着生活水平的提高，营养因素所致的巨幼细胞性贫血少见。 【病因】 1.维生索B12( Cobalamin)缺乏的原因 (1)摄入量不足：动物性食物含维生素B12丰富，而植物性食物一般不含维牛素B12，胎儿可通过胎盘获得维生素B12并储存于肝脏。单纯母乳喂养而未及时添加辅食的婴儿，尤其是乳母长期素食或患有维生素吸收障碍疾病者，可致维生素B12摄入不足；偏食或严格素食者也可致维生素B12摄入不足。 (2)吸收和运输障碍：食物中维生素B12与胃底部壁细胞分泌的内因子结合成维生素B12-内因子复合物，由末端回肠黏膜吸收，进入血循环后需与转钴蛋白(transcobalamin)结合，再运送到肝脏贮存，此过程任何一个环节异常均可致维生素B12缺乏。 （3)需要量增加：婴儿生长发育较快，对维生素B12的需要量也增加，严重感染者维生素B12的消耗量增加，如果维生素B12摄人量不敷所需即可致缺乏。 2．叶酸缺乏的原因 (l)摄人量不足：许多食物中部含有丰富的叶酸，包括绿色蔬菜、水果、动物脏器。体内叶酸储量有限，出生2～3个月后饮食中缺乏叶酸易发生巨幼细胞贫血。羊乳含叶酸量很低，奶粉除非特别添加也缺乏叶酸，故单纯用这类乳品喂养而未及时添加辅食的婴儿容易缺乏叶酸。 (2)药物作用：长期应用广谱抗生素可使正常结肠内部分含叶酸的细菌被清除而减少叶酸的供应。抗叶酸代谢药物（如甲氨蝶呤、巯嘌呤等）抑制叶酸代谢而致病。长期服用抗癫痫药（如苯妥英、苯巴比妥、扑米酮等）也可影响叶酸吸收而致叶酸缺乏。 (3)代谢障碍：遗传性叶酸代谢障碍、某些参与叶酸代谢的酶缺陷也可致叶酸缺乏。 【发病机制】体内叶酸经叶酸还原酶的还原作用和维生素B12的催化作用后变成四氢叶酸，后者是DNA合成过程中必需的辅酶。因此，维生素B12或叶酸缺乏都可致四氢叶酸减少，进而引起DNA合成减少。幼稚红细胞内的DNA合成减少使其分裂和增殖时间延长，导致细胞核的发育落后于胞浆（血红蛋白的合成不受影响）的发育，使红细胞的胞体变大，形成巨幼红细胞。由于红细胞生成速度慢，加之异形的红细胞在骨髓内原位破坏（无效造血），进入血循环的成熟红细胞寿命也较短，从而造成贫血。 DNA合成不足也可致粒细胞核成熟障碍，使其胞体增大，出现巨大幼稚粒细胞和中性粒细胞分叶过多现象。DNA合成不足亦可使巨核细胞的核发育障碍而致核分叶过多，血小板减少。 脂肪代谢过程中，维生素B12能促使甲基丙二酸转变成琥珀酸而参与三羧酸循环，此作用与神经髓鞘中脂蛋白形成有关，因而能保持含有髓鞘的神经纤维的功能完整性。当维生素B12缺乏时，中枢和外周神经髓鞘受损，因而出现神经精神症状。维生素B12,缺乏者对结核杆菌易感性增高。叶酸缺乏主要引起情感改变，偶见深感觉障碍，其机制尚未明了。 【临床表现】以6个月～2岁多见，起病缓慢。 1．一般表现 多呈虚胖或颜面轻度水肿，毛发纤细稀疏、黄色，严重者皮肤有出血点或瘀斑。 2.贫血表现 皮肤常呈现蜡黄色，睑结膜、口唇、指甲等处苍白，偶有轻度黄疸；疲乏无力，常伴有肝、脾大。 3．精神、神经症状可出现烦躁不安、易怒等症状。维生素B12缺乏者表现为表情呆滞、目光发直、反应迟钝，嗜睡、不认亲人，少哭不笑，智力、动作发育落后甚至退步。重症病例可出现不规则性震颤，手足无意识运动，甚至抽搐、感觉异常、共济失调、踝阵挛和巴宾斯基( Babinski)征阳性等。神经系统的异常可以不伴有贫血的出现。叶酸缺乏不发生神经系统症状，但可有神经精神异常。 4.消化系统症状 常出现较早，如厌食、恶心、呕吐、腹泻和舌炎等。 【实验室检查】 1．外周血象 呈大细胞性贫血，MCV>94fl，MCH>32pg。血涂片可见红细胞大小不等，以大细胞为多，易见嗜多色性和嗜碱点彩红细胞，可见巨幼变的有核红细胞，中性粒细胞呈分叶过多现象。网织红细胞、白细胞、血小板计数常减少。 2.骨髓象 增生明显活跃，以红细胞系增生为主，粒、红系统均出现巨幼变，表现为胞体变大、核染色质粗而松、副染色质明显。中性粒细胞的胞浆空泡形成，核分叶过多。巨核细胞的核有过度分叶现象。 3．血清维生素B12和叶酸测定 血清维生素B12正常值为200～800ng/L，<lOOng/L为缺乏。血清叶酸水平正常值为5～6ug/L。<3ug/L为缺乏。 4.其他 血清乳酸脱氧酶(LDH)水平明显升高。维生素B12缺乏者血清胆红素水平可轻、中度升高，尿甲基丙二酸含量增高。 【诊断】根据临床表现、血象和骨髓象可诊断巨幼细胞贫血。在此基础上，如精神神经症状体征明显，则考虑为维生素B12缺乏所致，有条件时测定血清维生素B12,或叶酸水平可进一步协助确诊。诊断巨幼细胞贫血后，还需要积极调查明确导致维生素B12和叶酸缺乏的原因。 【治疗】 1.一般治疗 注意营养，及时添加辅食；加强护理，防止感染；震颤明显而不能进食者可用鼻饲数天。 2.去除病因 对引起维生素B12和叶酸缺乏的原因应予去除。 3.维生素B12和叶酸治疗 最好根据血清维生素B12和叶酸的缺乏程度进行针对性治疗。在没有维生素B12和叶酸检测水平的条件下，如有精神神经症状者，应以维生素B12治疗为主，如单用叶酸可纠正维生素B12缺乏引起的贫血但有可能加重与维生素B12相关的神经系统异常。 用维生素B12治疗后6～7小时骨髓内巨幼红细胞可转为正常幼红细胞（因此骨髓诊断应在用药前进行）；一般精神症状2～4天后好转；网织红细胞2～4天开始增加，6～7天达高峰，2周后降至正常；精神神经症状恢复较慢。 叶酸口服剂量为5mg，每日3次，连续数周至临床症状好转、血象恢复正常为止。同时口服维生素C有助叶酸的吸收。服用叶酸1～2天后食欲好转，骨髓中巨幼红细胞转为正常；2～4天网织红细胞增加，4～7天达高峰；2～6周红细胞和血红蛋白恢复正常。因使用抗叶酸代谢药物而致病者，可用亚叶酸钙治疗。先天性叶酸吸收障碍者，口服叶酸剂量应增至每日l5～50mg才有效。 【预防】改善哺乳母亲的营养，婴儿应及时添加辅食，注意饮食均衡，及时治疗肠道疾病，有吸收缺陷者给予替代治疗，注意合理应用抗叶酸代谢药物。 骨髓生血低下性贫血 骨髓生血低下性贫血是因骨髓造血功能障碍所引起的，其特点是红细胞和血红蛋白呈比例地减少，网织红细胞减少或缺如，大多同时有粒细胞与血小板减少，骨髓中造血组织明显减少而代之以脂肪组织。 先天性纯红细胞再生障碍性贫血 先天性纯红细胞再生障碍性贫血又称Diamond-Blackfan综合征，是一种比较少见的，原因不明的贫血。仅有红细胞系统发育障碍，骨髓中幼红细胞停止在定向干细胞和早幼红细胞阶段，其他幼红细胞极度减少。90%的患儿在生后6个月内发病，起病缓慢，早产儿的发病率较高。约1/3的患儿合并先天畸形。临床除畸形外，贫血是唯一的症状，肝脾不肿大。骨髓穿刺具有决定性的诊断意义。骨髓中红细胞系统增生极度低下，粒细胞：红细胞可低至50：1甚至200：1，红细胞常有成熟停滞现象。粒细胞与巨核细胞系统增生正常。治疗主要采用肾上腺皮质激素（开始越早，疗效越明显）和输血。如果有配型相合的造血干细胞供者，可以考虑做骨髓移植。 再生障碍性贫血 再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA，简称再障）又名全血细胞减少症，是骨髓造血功能衰竭所致的一种全血细胞减少综合征。小儿时期不少见。获得性再障在儿童和青春期多见，一般无性别差异。主要的临床表现为贫血、出血和感染，肝、脾和淋巴结一般不肿大。先天性再生障碍性贫血-范可尼贫血( Fanconi΄s anemia)，是一种常染色体隐性遗传性疾病，其表现特点除全血细胞减少外，还伴有多发性先天畸形。 诊断主要根据贫血、出血、感染、无肝脾淋巴结肿大，外周血三系减少，网织红细胞减少可以初步考虑；确诊需要依靠骨髓象，甚至骨髓活体组织病理检查。 再障的治疗主要是采用以免疫抑制剂为主的综合治疗，必要和有条件时可进行造血干细胞移植治疗。 三、溶血性贫血 (一)概述 溶血性贫血(hemolytic anemia)是由于红细胞的破坏加速致其生存期缩短，而骨髓造血虽增强但不足以代偿红细胞破坏所致的一组贫血。溶血的诊断主要根据临床特点和实验室检查。 l.临床特点 需要注意：①地区和民族，如地中海贫血和G-6-PD缺陷多发生在我国南方如广东、广西和四川等地；②年龄因素，新生儿溶血性贫血多为同族免疫性；③是否有贫血、黄疸或胆结石的家族史；④持续性或反复性发作贫血伴有网织红细胞增高；⑤间接胆红素增高：⑥脾脏肿大；⑦服用某些药物后出现贫血或血红蛋白尿。 2.溶血的实验室检查对于诊断溶血和发现病因有重要作用。溶血致红细胞破坏增加的证据包括：①红细胞和血红蛋白常有不同程度的降低；②黄疸和高胆红素血症，以间接胆红素为主；③粪中粪胆原和尿中尿胆原排出增多；④血清结合珠蛋白降低；⑤血红蛋白血症和血红蛋白尿；⑥含铁血黄素尿。 红系造血代偿增加的证据包括：①网织红细胞不同程度增加；②外周血可见有核红细胞和红细胞碎片；③骨髓幼红细胞增生；④骨骼X线改变。 诊断溶血后需要进行病因特异性检查，寻找病因。观察外周血涂片或骨髓涂片中有无红细胞形态异常；选择性地进行渗透脆性试验、自身溶血试验、抗人球蛋白试验、血红蛋白电泳检查、变性珠蛋白小体生成试验、谷胱甘肽含量和稳定试验、丙酮酸激酶或G-6-PD活性 测定等病因特异性检测。 （二）红细胞膜的缺陷 遗传性球形红细胞增多症 遗传性球形红细胞增多症( hereditary spherocytosis，HS)是一种先天性红细胞膜骨架蛋白异常引起的遗传性溶血性贫血，是遗传性溶血性贫血中比较常见的病因之一，也是先天性红细胞膜异常中最常见的一种遗传性溶血性贫血。临床以不同程度贫血、反复发作性黄疸、脾大、外周血球形红细胞增多及红细胞渗透脆性增加为特征。该病发病率一般在20/10万~30/10万，北欧人种发病率可高达1/5000，我国此病不少见，发病率不确切。 【病因和发病机制】本病是由于调控红细胞膜蛋白的基因突变造成红细胞膜缺陷所致，大多数为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传；约有25%的患者没有家族史，提示有新的基因突变或是隐性遗传所致。 正常红细胞膜由双层脂质和膜蛋白组成．基因突变造成多种膜蛋白（主要是膜骨架蛋白）单独或联合缺陷。这些缺陷造成红细胞的病理生理改变：①红细胞膜双层脂质不稳定而丢失，使红细胞表面积减少，表面积与体积比值下降，红细胞变成小球形；②红细胞膜阳离子通透增加，钠和水进入胞内而钾透出胞外，为了维持红细胞内外钠离子平衡，钠泵作用加强致ATP缺乏，钙ATP酶受抑，致细胞内钙离子浓度升高并沉积在红细胞膜上；③红细胞膜蛋白磷酸化功能下降，过氧化酶增加，与膜结合的血红蛋白增加。以上改变使红细胞膜的变形性能和柔韧性能减弱，少量水分进入胞内即易胀破而溶血，红细胞通过脾时易被破坏而溶解，发生血管外溶血。 【临床表现】贫血、黄疸、脾大作为慢性溶血性贫血的三大特征，也是本病最主要的特征，而且在慢性溶血性贫血的过程中易出现急性溶血反复发作。发病年龄越小，症状越重。 新生儿期起病者出现急性溶血性贫血和高胆红素血症，甚至可能发生高胆红素脑病。 婴儿和儿童患者贫血的程度变异较大。多数为轻至中度贫血。黄疸可见于大部分患者，多为轻度，呈间歇性发作性。几乎所有患者有脾大，且随年龄增长而逐渐显著，溶血危象时肿大明显。肝脏多为轻度肿大。未行脾切除患者可并发色素性胆石症，10岁以下发生率为5%，发现胆结石最小年龄为4~5岁，长期贫血可因骨髓代偿造血而致骨骼改变，但程度一般较地中海贫血轻。偶见踝部皮肤溃疡。 在慢性病程中，常因感染、劳累或情绪紧张等因素诱发加重黄疸和贫血，并导致溶血危象和再障危象发生。溶血危象发生时，贫血和黄疸突然加重，伴有发热、寒战、呕吐，脾大显著并有疼痛。再障危象则表现为以红系造血受抑为主的骨髓造血功能暂时性抑制，出现严重贫血，可有不同程度的白细胞和血小板减少，网织红细胞减低；此危象与微小病毒( parvo-virus)感染有关，呈自限性过程，持续数天或1~2周后缓解。 【实验室检查】 1.外周血象 贫血多为轻至中度，发生危象时可呈重度；网织红细胞升高，再障危象时降低；MCV和MCH多正常，MCHC可增加；白细胞及血小板多正常。外周血涂片可见胞体小、染色深、中心浅染区消失的球形红细胞增多，是本病的特征，一般这种球形红细胞占红细胞的20%~30%，仅少数患者球形红细胞数量少或红细胞形态改变不明显。 2．红细胞渗透脆性试验 大多数病例红细胞渗透脆性增加，0 .5% ~0.75%盐水开始溶血，0 .40%完全溶血。24小时孵育脆性试验则100%病例呈阳性。 3.其他 溶血的证据如血清间接胆红素和游离血红蛋白增高，结合珠蛋白降低，尿中尿胆原增加。红细胞自身溶血试验阳性，加入葡萄糖或ATP可以纠正。酸化甘油试验阳性。骨髓象示红细胞系统明显增生，但有核红细胞形态无异常。采用十二磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳或放射免疫法测定膜蛋白含量有助于判断膜蛋白的缺陷。分子生物学方法可确定基因突变位点。 【诊断和鉴别诊断】根据贫血、黄疸、脾大等临床表现，外周血球形红细胞增多，红细胞渗透脆性增加即可作出诊断；阳性家族史更有助于确诊。对于球形红细胞数量不多者，可作孵育后红细胞渗透脆性试验和自身溶血试验，如为阳性有诊断意义。须注意铁缺乏时红细胞渗透脆性可降低，当本病合并缺铁时，红细胞渗透脆性可能正常。 自身免疫性溶血患者既有溶血的表现，外周血球形红细胞亦明显增多，易与本病混淆。自身免疫性溶血性贫血Coombs试验通常阳性，肾上腺皮质激素治疗有效等可资鉴别。轻型HS溶血发作时可误为黄疸型肝炎，应注意鉴别。 【治疗】 1.一般治疗 注意防治感染，避免劳累和情绪紧张。适当补充叶酸。 2．防治高胆红素血症 见于新生儿发病者。 3．输注红细胞 贫血轻者无需输红细胞，重度贫血或发生溶血危象时应输红细胞。发生再生障碍危象时除输红细胞外，必要时予输血小板。 4.脾切除 脾切除是治疗本病的根本办法。大多数确诊者都应该进行脾切除术治疗，对于轻症需要随访观察，以确定是否需要脾切除手术。术后贫血纠正，黄疸消失，不再发生溶血危象和再生障碍危象，红细胞渗透脆性有所改善，红细胞寿命延长，但先天缺陷及红细胞形态异常依然存在。手术应于5岁以后进行，因过早切脾可降低机体免疫功能，易发生严重感染。若反复再生障碍危象或重度溶血性贫血致生长发育迟缓，则手术年龄可提早。切脾时注意有无副脾，如有应同时切除。为防止术后感染，应在术前1~2周注射多价肺炎球菌疫苗，术后应用长效青霉素预防治疗1年。脾切除术后血小板数于短期内升高，多数可以自行缓解，如PLT>800×l09/L，应予抗血小板凝集药物如双嘧达莫（潘生丁）等。近年开展大部分脾栓塞治疗HS，可以减轻免疫功能的下降，近期疗效良好，远期疗效有待进一步观察。 （三）红细胞酶的缺陷 红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症 红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症是一种X-连锁不完全显性遗传性溶血性疾病。本病分布遍及世界各地，估计全世界有2亿以上的人有G-6-PD缺乏症，但各地区、各民族间的发病率差异很大，常在疟疾高发区、地中海贫血和异常血红蛋白病流行地区出现。地中海沿岸国家、东南亚、印度、非洲、美洲等地发病率高；在我国，此病主要见于长江流域及其以南各省，以云南、海南、广东、广西、福建、四川、重庆、江西、贵州等地的发病率较高，北方地区较为少见。 【遗传学】本病是由于调控G-6-PD的基因突变所致。G-6-PD基因定位于Xq28，全长约20kb，含13个外显子，编码515个氨基酸。G-6-PD缺乏呈X链锁不完全显性遗传。男性半合子和女性纯合子均发病，G-6-PD呈显著缺乏；女性杂合子发病与否，取决于其G-6-PD缺乏的细胞数量在细胞群中所占的比例，在临床上有不同的表现度,故称为不完全显性。 迄今,G-6-PD基因的突变已达122种以上。中国人（含海外华裔）的G-6-PD基因突变型即有17种,其中最常见的是ntl376 G→T、ntl388 G→ A和nt95 A→G，此三种突变占75%以上。同一地区的不同民族其基因突变型相似，而分布在不同地区的同一民族其基因突变型则差异很大。 按照世界卫生组织标准化的生化方法研究，迄今已发现400多种G-6-PD变异，其中有20多种能发生溶血，其余的则酶活力正常，且无临床症状。正常白种人和黄种人的G-6-PD为B型，正常黑种人约30%为A+型，两型的区别是B型第142位天冬酰胺在A+型被天冬氨酸所替代。我国人群中已发现的变异型达47种之多，如台湾客家型、香港型、广州型等。基因突变型和生化变异型之间尚无明确的关系。 各种变异型的活性不同，故根据其酶活性和临床可将G-6-PD分为5大类：①酶活性严重缺乏（几乎为零），属先天性非球形细胞溶血性贫血，无诱因亦可发生慢性溶血，我国人中的香港型属于此类；②酶活性严重缺乏（<正常的10%），摄食蚕豆或服用伯氨喹类药物可诱发溶血，我国人的台湾型属于此类；③酶活性轻度至中度缺乏（正常的1O~60%），伯氨喹类药物可致溶血，我国的广州型属于此类；④酶活性轻度降低或正常(正常的60%～100%)，一般不发生溶血，正常人的A和B型属于此类；⑤酶活力增高，此类极为罕见，且无临床症状。 【发病机制】本病发生溶血的机制尚未完全明了。目前认为服用氧化性药物（如伯氨喹）诱发溶血的机制为：G-6-PD是红细胞葡萄糖磷酸戊糖旁路代谢中所必需的脱氢酶，它使6-磷酸葡萄糖释出H+，从而使辅酶Ⅱ( NADP)还原成还原型辅酶Ⅱ(NADPH)。NADPH是红细胞内抗氧化的重要物质，它能使红细胞内的氧化型谷胱甘肽(GSSG)还原成还原型谷胱甘肽(GSH)和维持过氧化氢酶( catalase，CAT)的活性。CAT是过氧化氢(H2O2)还原成水的还原酶。GSH的主要作用是①保护红细胞内含硫氢基(-SH)的血红蛋白、酶蛋白和膜蛋白的完整性，避免H2O2对含-SH基物质的氧化；②与谷胱甘肽过氧化酶(GSHpx)共同使H2O2还原成水。G-6-PD缺乏时，NADPH生成不足，CAT和GSH减少。因此，当机体受到氧化物侵害时氧化作用产生的H2O2不能被及时还原成水，过多的H2O2作用于含-SH基的血红蛋白、膜蛋白和酶蛋白，致血红蛋白和膜蛋白均发生氧化损伤。血红蛋白氧化成高铁血红蛋白和变性珠蛋白小体( Hcinz hody)，红细胞膜的过氧损伤则致膜脂质和膜蛋白巯基的氧化。上述作用最终造成红细胞膜的氧化损伤和溶血。 溶血过程呈自限性，因新生的红细胞G-6-PD活性较高，对氧化剂药物有较强的“抵抗性”，当衰老红细胞酶活性过低而被破坏后，新生红细胞即代偿性增加，故不再发生溶血。蚕豆诱发溶血的机制未明，很多G-6-PD缺乏者在进食蚕豆后并不一定发病，有待进一步研究。 【临床表现】根据诱发溶血的不同原因，可分为以下5种临床类型。 1.蚕豆病 任何年龄可以发生，但常见于<1O岁小儿，男孩多见。常在蚕豆成熟季节流行，进食蚕豆或蚕豆制品（如粉丝）均可致病，母亲食蚕豆后哺乳可使婴儿发病。通常于进食蚕豆或其制品后24～48小时内发病，潜伏期越短，病情越重，表现为急性血管内溶血。 轻者仅有轻微溶血和贫血，不伴有黄疸和血红蛋白尿，不易被发现。重者可以在短期内出现溶血危象，表现为迅速贫血、伴有黄疸和血红蛋白尿；由于红细胞大量溶解及其分解产物的作用，常出现畏寒、发热、恶心、呕吐、腹痛、腰痛等；血红蛋白尿的出现提示溶血严重或溶血在继续，尿色呈酱油色、浓茶色、红葡萄酒色；溶血严重者还可出现少尿、无尿、酸中毒和急性肾衰竭，甚至抽搐、休克、死亡。 轻者溶血过程呈自限性，重者需要及时治疗，以免病情进行性发展导致严重后果。 2．伯氨喹类药物性溶血性贫血 是由于服用某些具有氧化特性的药物而引起的急性溶血，常于服药后1～3天出现急性血管内溶血。有头晕、厌食、恶心、呕吐、疲乏等症状，继而出现黄疸、血红蛋白尿，溶血严重者可出现少尿、无尿、酸中毒和急性肾衰竭。溶血过程呈自限性是本病的重要特点，轻症的溶血持续1～2天或l周左右临床症状逐渐改善而自愈。 3.感染诱发的溶血 细菌、病毒感染如急性传染性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腹泻、败血症、伤寒、菌痢、传染性单核细胞增多症、水痘等可诱发G-6-PD缺乏者发生溶血，一般于感染后几天之内突然发生溶血，程度大多较轻，黄疸多不显著。 4．新生儿黄疸 在G-6-PD缺乏症高发地区由G-6-PD缺乏引起的新生儿黄疸并不少见。感染、病理分娩、缺氧、给新生儿哺乳的母亲服用氧化剂药物或新生儿穿戴有樟脑丸气味的衣服等均可诱发溶血，但也有不少病例无明显诱因。黄疸大多于出生2～4天、早至生后24小时内迟至2周出现，中-重度黄疸为主，半数患儿可有肝、脾大，贫血大多数为轻度或中度，重者可致胆红素脑病。 5．先天性非球形细胞性溶血性贫血(CNSHA)是一种少见类型，预后不良。在无诱因情况下出现慢性自发性血管内、外溶血；常于婴儿期发病，表现为贫血、黄疸、脾大；可因感染或服药而诱发急性溶血，甚至产生溶血危象或再障危象。约有半数病例在新生儿期以高胆红素血症起病。 【实验室检查】 1．血象 急性溶血时红细胞数和血红蛋白迅速下降，网织红细胞增加，白细胞数正常或增加，血小板数正常；外周血可见有核红细胞、多染红细胞、红细胞碎片。 2.红细胞G-6-PD觖乏的筛选试验 常用3种方法： (l)高铁血红蛋白还原实验：通过NADPH还原高铁血红蛋白的能力来间接测定G-6-PD活性。正常还原率>0.75；中间型为0 .74～0.31;显著缺乏者<0.30。此试验简易，敏感性高，但特异性稍差，可出现假阳性。 (2)荧光斑点试验：NADPH在长波紫外线照射下能显示荧光，而NADP无此作用。G-6-PD活性正常者10分钟内出现荧光；中间缺乏者10～30分钟出现荧光；严重缺乏者30分钟仍不出现荧光。本试验敏感性和特异性均较高。 (3)硝基四氮唑蓝( NBT)纸片法：G-6-PD活性正常者滤纸片呈紫蓝色，中间缺乏者呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。 3.红细胞G-6-PD活性测定 是特异性的直接诊断方法，是确诊的重要依据。主要是采用酶促反应中单位时间生成NADPH的量来反映G-6-PD活性。正常值随测定方法不同而异。G-6-PD患者酶活性多在正常10%以下。 4.基因诊断 采用分子生物学的方法，检测到引起C-6-PD缺乏的相应基因可以确诊此病，但是目前临床应用有限。 5.变性珠蛋白小体生成试验 在溶血时阳性细胞>0.05，溶血停止时呈阴性，CNSHA持续阳性。此试验可以作为溶血的指征，但不是特异性试验，不稳定血红蛋白病患者和其他红细胞酶缺乏者此试验亦可为阳性。 【诊断】病史中有急性溶血特征，并有食蚕豆或服用氧化性药物史，或有新生儿黄疸，或自幼即出现原因未明的慢性溶血，都应考虑本病。结合实验室检查即可确诊。阳性家族史或过去病史均有助于临床诊断。 【治疗】无特殊治疗，无溶血无需治疗。 发生急性溶血时，应去除诱困，停食蚕豆，停用可疑药物，治疗感染。 轻症者急性溶血期给予一般支持疗法和补液即可，不需要输血，去除诱因后溶血大多于1周内自行停止。溶血和贫血较重时，应供给足够水分，注意纠正电解质失衡，口服或静注碳酸氢钠，使尿液保持碱性，以防止血红蛋白在肾小管内沉积，保护肾脏功能，如出现肾衰 竭，应及时采取有效措施。严重贫血时，可输G-6-PD正常的红细胞1～2次。注意监视血红蛋白尿，直至消失。 新生儿黄疸按照新生儿高胆红素血症治疗。可用蓝光，个别严重者应考虑换血疗法，以防止胆红素脑病的发生。对CNSHA者，需要依赖输红细胞维持生命，脾脏切除可能有一定帮助，有条件可采用造血干细胞移植重建正常造血细胞。 【预防】本病多数是在一定诱因作用下发生急性溶血，因此预防极为重要。 l.群体预防 在G-6-PD缺陷高发地区，进行群体G-6-PD缺乏症的普查，或在婚前、产前、新生儿期筛查，以发现G-6-PD缺乏者，进行预防和宣教。 2.个体预防 ①已知为G-6-PD缺乏者应被告知所有禁用或慎用的药物和食物，避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，并加强对各种感染的预防。②夫妇双方或一方有G-6-PD缺乏者，产前服用苯巴比妥（鲁米那），以减轻新生儿高胆红素血症或降低其发病率；忌用氧化性药物或使用樟脑丸储存衣物；哺乳母亲忌食蚕豆及其制品；防治新生儿感染。 （四）血红蛋白异常性贫血 地中海贫血 地中海贫血又称海洋性贫血（thalassemia，简称地贫,又称珠蛋白生成障碍性贫血）是一组遗传性溶血性贫血。其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变。本组疾病的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。 本病以地中海沿岸国家和东南亚各国多见，我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、海南、云南、四川、重庆、贵州及香港等地发病率较高，在北方较为少见。 正常人血红蛋白（Hb)中的珠蛋白肽链有4种，即α、β、γ、δ链，组合形成三种血红蛋白，即HbA(α2β2)、HbA2（α2δ2）和HbF(α2γ2)。这些珠蛋白肽链分别由其相应的基因编码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成障碍，致使血红蛋白的组分改变。因此根据不同珠蛋白基因缺失或缺陷所引起相应的珠蛋白肽链合成抑制情况不同，通常将地贫分为γ、β、δβ、δ等4种类型，其中以β和γ地中海贫血较为常见。地中海贫血的遗传方式是常染色体不完全显性遗传。 β-地中海贫血 β-地中海贫血（简称β地贫）是由于调控β珠蛋白基因缺陷，导致β珠蛋白肽链合成障碍所产生的溶血性贫血。 【病因和发病机制】人类β珠蛋白基因簇位于1lp15.5。β地贫的发生主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失所致。β地贫基因突变非常复杂，迄今已发现的突变点达100多种，国内已发现28种突变。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制，称为β0地贫。有些点突变使β链的生成部分受抑制，则称为β+地贫。根据β0和β+的组合，将地贫分为三型：①重型：是β0或β+基因的纯合子（β0／β0，β+/β+），或是β0和β+基因的双重杂合子（β0/β+）；②中间型：是某些β+基因纯合子（β+/β+）、部分β0和β+基因的双重杂合子(β0/β+)、非典型β地贫杂合子、重型β地贫合并α或δβ地贫及某些变异型β地贫的纯合子；③轻型：是β0、β+和δβ基因的杂合子。 重型β地贫由于β+链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有β链的HbA（α2β2）合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结合成为HbF (α2β2)，致HbF合成明显增加；由于HbF的氧亲和力高，致患者组织缺氧。过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成α链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”；部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时容易被破坏；这种包涵体还影响红细胞膜的通透性，从而导致红细胞的寿命缩短。因此，患儿临床表现呈慢性溶血性贫血。贫血和缺氧刺激EP0分泌量增加，促使骨髓增加造血，引起骨骼的改变，导致特殊面容。贫血引起肠道对铁的吸收增加，加上治疗过程中的反复输血，使大量的铁在组织中贮存，导致含铁血黄素沉着症。 中间型β地贫的β珠蛋白肽链合成部分抑制，尚有部分β珠蛋白肽链生成，其病理生理改变与重型相似但程度轻，发病年龄晚，贫血等临床表现较重型轻。轻型地贫是β0或β+地贫的杂合子状态，β链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极其轻微。 【临床表现】 1．重型 又称Cooley贫血。患儿出生时无症状，至3～12个月开始发病，发病越早病情越重。呈慢性进行性贫血，面色苍白，发育不良，常有轻度黄疸；肝脾逐渐肿大，以脾脏肿大明显；症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨；1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。 患儿常并发支气管炎或肺炎。当并发含铁血黄素沉着症时,因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起相应脏器损害的症状，其中最严重的是心力衰竭,它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因。本病如不治疗,多于5岁前死亡。 2.中间型 多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。 3．轻型 患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族调查时被发现。 【辅助检查】 1．血象 外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大；出现异形、靶形、碎片红细胞，以及有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周小体等；网织红细胞正常或增高。 2.骨髓象 红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。 3．红细胞渗透脆性 重型和中间型患者明显减低；轻型患者正常或减低。 4．血红蛋白电泳或抗碱试验 重型和中间型HbF含量明显增高，尤其是重型升高明显，大多>0.40，轻型HbF多正常；HbA2含量升高是轻型患者的重要特点，而在重型和中间型正常或增高。该项检查是诊断β地贫的重要依据。 5.珠蛋白肽链分析β/α8几比值下降，重型患者<0.1，中间型<0.5。 6. β珠蛋白基因分析 利用分子生物学方法检测珠蛋白基因，可以明确其突变位点或缺失，明确其为纯合子还是杂合子，是确诊手段之一。 7．X线检查 颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质问出现垂直短发样骨刺。 【诊断和鉴别诊断】根据临床表现和实验室检查特点，结合阳性家族史，一般可以确诊，有条件可以做基因诊断。 轻型β地贫需要与缺铁性贫血鉴别。两者的临床表现和红细胞的形态改变有相似之处，都是小细胞低色素性贫血，故易误诊。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁减低，铁饱和度降低，骨髓外铁粒幼红细胞减少，铁剂治疗有效等可资鉴别。而β地贫由于是溶血性贫血，一般血清铁不低，除非合并严重缺铁性贫血，血红蛋白检查可以帮助鉴别。 【治疗】轻型地贫无需特殊治疗。中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。 1．一般治疗 注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E。 2.输血和去铁治疗 此法在目前仍是最重要的治疗方法或选择。 (l)红细胞输注：对于重型β地贫应从早期开始给于中、高量规则输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。其方法是：先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120～150g/L；然后每隔2～4周输注浓缩红细胞lO～l5ml/kg，使血红蛋白含量维持在90～105g/L。但由于反复输血容易导致和加重含铁血黄素沉着症，故应同时给予铁螯合剂治疗。对于中间型β地贫需要根据贫血的程度和病情考虑输血支持。 (2)铁螯合剂：去铁胺( deferoxamine，DFO)，是一种常用的注射铁螫合剂。可以增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收。通常在规则输注红细胞1年或10～20U(200ml)后进行铁负荷评估，如有铁超负荷(如SF≥IOOOUg/L)，则应开始用铁螯合剂。去铁胺每日25～50mg/kg，每晚1次，持续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；每周5～7天，长期应用。去铁胺也可以在输注红细胞悬液时同时经由静脉输注。去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，但长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。与维生素C联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为200mg/d。 去铁酮( deferiprone，L1)是一种新研发的口服铁螯合剂，研究显示联合应用DFO和Ll将在保障去铁效果和顺应性的同时，对于清除心肌铁方面有更好的效果。由于L1临床应用有限,其疗效需要进一步研究和观察。 3．脾切除 脾切除可能改善贫血的症状或减少输血，对中间型β地贫部分有效，对重型β地贫大多无效。脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握下列适应证：①输血需要量增加，每年需输注浓缩红细胞超过220ml/kg者；②脾功能亢进者；③巨脾 引起压迫症状者。 4．造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。如有HLA完全相合的造血干细胞供者，应作为治疗重型β地贫的首选方法；其他可供选择的还有无关供者的骨髓或外周血干细胞移植和脐带血移植，但其治疗效果还有待进一步研究和改善。 5.基因调控治疗 是指应用化学药物刺激增加γ基因表达或减少α基因表达，以改善β地贫的症状。已用于临床的药物有羟基脲、5-氮杂胞苷( 5-AZC)、阿糖胞苷、白消安（马利兰）、异烟肼等，其临床效果还有待于继续探索。 【预防】开展人群普查和遗传咨询、作好婚前指导以避免地贫基因携带者之间联姻，对预防本病有重要意义。采用基因分析法进行产前诊断，可在妊娠早期对重型β地贫胎儿作出诊断并及时终止妊娠，以避免重型β地贫患者出生，是目前预防本病行之有效的方法。 α-地中海贫血 α-地中海贫血（简称α地贫）是由于调控α珠蛋白的基因缺失或功能缺陷，导致α珠蛋白肽链合成障碍的一组遗传性溶血性贫血。 【病因和发病机制】人类α珠蛋白基因簇位于16pter-pl3.3。每条染色体各有2个α珠蛋白基因，从5'端到3'端顺序分别为α2α基因；一对染色体共有4个α珠蛋白基因(αα/αα)。α地贫大多是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。 若一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，导致相应α链合成完全抑制，称为α0地贫（基因型：-/αα）；若是一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α+地贫（基因型-α/αα）。后者又分为两种情况：一种是缺失α2基因，称为左侧缺 失，所缺失的是4.2kb的基因片段(α4.2)，另一种是缺失α2基因，的3'端和α1基因的5'端，形成了由α2基因的5'端和α1基因的3'端构成的融合基因，称为右侧缺失，所缺失的是3.7kb的基因片段(α3.7)。 非缺失型α地贫是由基因点突变导致的α珠蛋白基因缺陷(αT)所致，迄今已发现的突变有10多种，国内以HbCS( Hb Constant Spring，αcs)和Hb QS(Hb Quong Sze，αQs)，其他突变少见。 α0和α+地贫的基因组合，产生以下几种α地贫。 1.重型 又称为Hb Bart胎儿水肿综合征。此型是α0地贫的纯合子状态，其4个α珠蛋白基因都缺失或缺陷，以致完全无α链生成，因而含有α链的HbA、HbA2和HbF的合成减少。患者在胎儿期即发生大量γ链聚合形成四聚体(γ4,Hb Bart)。由于Hb Bart的氧亲和力很高，造成胎儿严重缺氧、水肿,导致胎儿死亡或娩出后即死亡。 2.中间型 又称血红蛋白H病（HbH病）。此型是α0和α+地贫的杂合子状态，4个α珠蛋白基因有3个缺失或缺陷，导致α珠蛋白合成受到严重抑制，仅有少量α链合成，多余的β链过剩聚合成四聚体（β4），称为HbH。HbH对氧亲和力较正常HbA高1O倍，不易释放出氧气，致使组织缺氧；同时HbH又是一种不稳定的四聚体，含有较多的-SH基，容易被氧化导致β4解离为游离的β链，在红细胞内变性沉淀而形成HbH包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞受损，通过脾脏时易被破坏而致急型溶血性贫血。 3.轻型 此型是α+地贫纯合子或α0地贫杂合子状态，它虽有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，但仍能代偿合成相当数量的α珠蛋白肽链，病理生理改变轻微。 4.静止型 此型是α地贫杂合子状态，它仅有一个α基因缺失或缺陷。α珠蛋白肽链的合成略为减少，无明显病理生理改变。 【临床表现】 1.静止型α地贫 患者无临床及血液异常表现；红细胞形态正常；出生时脐带血中HbBart含量为0.01~0.02，但3个月后即消失。 2.轻型α地贫 患者无贫血或轻度贫血，感染时贫血可加重；轻度肝、脾大或无肿大；轻度小细胞低色素贫血；HbA2和HbF含量正常或稍低，患儿脐血Hb Bart含量为0.03~0.14，于生后6个月时完全消失。 3. HbH病 此型临床表现差异较大，出现贫血的时间和贫血轻重不一。大多在婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疸；年龄较大患者可出现类似重型α地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚 至发生溶血危象。 实验室检查：外周血象和骨髓象的改变类似重型β地贫；红细胞渗透脆性减低；包涵体生成试验阳性；HbA2及HbF含量正常，出生时血液中含有约0.25Hb Bart及少量HbH;随年龄增长，HbH逐渐取代Hb Bart，其含量约为0.024~0.44。 4. Hb Bart胎儿水肿综合征 胎儿常于30~40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾大、胸腹水。胎盘巨大且质脆。实验室检查血红蛋白几乎全是Hb Bart或同时有少量HbH。 【诊断与鉴别诊断】根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断。有条件时，可作基因诊断。本病须与缺铁性贫血、遗传性球形细胞增多症、C-6-PD缺乏症鉴别。 【治疗】静止型和轻型α地贫无需特殊治疗；Hb Bart胎儿水肿综合征多在宫内或娩出后死亡，目前暂无治疗方法；主要针对HbH病的治疗如下： l.一般治疗 注意休息和营养，积极预防感染。 2.输血和去铁治疗 此法在目前仍是重要治疗方法之一。 （1）红细胞输注：HbH病贫血程度较轻，除非在感染、应激、手术等情况下，一般不需要输红细胞。由于输血量和输血频率均比重型β地贫少，相应发生铁超负荷和含铁血黄素沉着症较少，一般也不必用铁螯合剂，只有在较长时间反复输血，出现铁超负荷之后才需使 用铁螯合剂，其剂量和方法如前所述。 (2)急性溶血危象处理：发生急性溶血危象时，首先应去除诱，如控制感染、停用相关的药物等；供给足够水分，注意纠正电解质和酸碱失衡；口服或静脉补碱，使尿液保持碱性。贫血较重时应输注红细胞。溶血危象多呈自限性，大多于7～14天恢复。 3.脾切除 是目前治疗HbH病的重要方法之一，能够明显改善贫血症状和减少输血。正如前所述，脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证和注意事项。 【预防】开展人群普查和遗传咨询、作好婚前指导以避免地贫基因携带者之间联姻，对预防本病有重要意义。采用基因分析法进行产前诊断，可在妊娠早期诊断胎儿水肿综合征，及时终止妊娠，是目前预防本病行之有效的方法。 （五）免疫性溶血性贫血 自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)是免疫性溶血性贫血的一种，其他还有小儿时期最多见的新生儿同族免疫性溶血性贫血和药物性免疫性溶血性贫血。AIHA是由于机体内产生了与红细胞自身抗原起反应的自身抗体，并吸附于红细胞表面，从而引起红细胞破坏的一种溶血性贫血。本病在儿童时期不少见，其发病数约占全部溶血性贫血的1/4左右，其中77%发生于10岁以下小儿，男性略多于女性。主要根据自身抗体作用在红细胞所需的最合适温度，可把AIHA分为温抗体型和冷抗体型。 温抗体型自身免疫性溶血性贫血 【病因和发病机制】本病可分为原发性与继发性两大类。原发性者无明显诱因，继发性因素包括结缔组织病、恶性淋巴瘤、某些免疫缺陷病、病毒感染及预防接种。此外约20%由于某些药物引起。 发病机制：①红细胞抗原性改变。如某些病毒细菌的产物或药物如青霉素、先锋霉素等与红细胞膜的蛋自质结合，改变了红细胞膜的抗原性，从而产生抗体，破坏红细胞；②药物与抗体形成免疫复合物，不牢固的吸附在红细胞膜上，激活补体，促使发生溶血；③交叉反应性抗体的产生。如病毒或细菌等感染后产生的抗体，交叉作用于红细胞抗原而致溶血；④机体自身免疫监视功能失调，免疫活性细胞丧失了对自身红细胞的识别能力，从而产生自身抗体，引起溶血。 溶血机制：①红细胞的免疫清除。温抗体主要是IgG，其Fab段与红细胞膜抗原结合，使红细胞被自身抗体调理化，调理化的红细胞可以在血循环内被直接破坏（血管内溶血）；尤其是当通过脾脏等器官时，附着在红细胞膜上的温抗体Fe段与巨噬细胞膜的Fe受体结合，不需要激活补体，即被巨噬细胞吞噬（血管外溶血）。②红细胞的损伤。巨噬细胞不仅可以直接消化调理的红细胞，而且其表面的具有蛋白裂解活性的酶还可以将部分红细胞膜消化掉，致红细胞容积与膜的比值增高而成球形，球形红细胞通过脾脏时易被破坏。③补体参与红细胞溶解作用。自身抗体与红细胞抗原结合后，通过传统补体激活途径激活补体，造成红细胞溶解。温抗体型AIHA主要是血管外溶血，当有补体参与时，也可发生血管内溶血。 【临床表现】根据病情一般分为急性型与慢性型两种。 1．急性型 约占温抗体型AIHA的70%～80%，以婴幼儿和学龄前儿童多见，多在2～12岁之间。多继发于感染，尤其是呼吸道感染后。起病急，伴有寒战、发热、无力、苍白和黄疸，常出现血红蛋白尿。脾脏多肿大。少数合并血小板减少时则有出血现象。临床经过呈自限性，起病1～2个月内溶血停止，病程不超过3～6个月。其潜在的系统疾病少见。由青霉素引起的与青霉索用量有关，若每日用量不超过120万U，很少出现溶血，溶血一般较轻，停药后溶血很快消退。急性型对肾上腺皮质激素治疗效果好，多能完全恢复，很少死亡。 2.慢性型 临床过程多漫长，多见于婴儿和12岁以上儿童。以原发性者居多，偶继发于红斑狼疮等结缔组织病。起病缓慢，主要症状为贫血、黄疸、肝、脾大，并可合并血小板或粒细胞减少。症状反复发作可持续数月或数年，甚至长达20年之久。肾上腺皮质激素的疗效不肯定。病死率约为10%，死亡原因常常和原发系统疾病有关。合并血小板减少的，预后大多严重。 【实验室检查】 1.血象和骨髓象 贫血多呈轻或重度。血涂片可见红细胞大小不等，呈球形，嗜多色性；网织红细胞明显增高，在急性型可以>10%，而在再障危象时显著减少。血小板正常或减少。白细胞多增高，偶见减少。骨髓红系明显增生。 2．抗人球蛋白试验( Coombs test) 分为直接抗人球蛋白试验和间接抗人球蛋白试验，前者主要是测定吸附于红细胞表面的不完全抗体，而后者主要是测定血浆中游离的不完全抗体。本病这两种试验大多数都为阳性，试验结果阳性是诊断的重要依据，尤其是直接抗人球蛋白试验阳性。 少数患者抗人球蛋白试验始终为阴性，主要与抗人球蛋白试验的敏感性及试剂有关。因此普通抗人球蛋白试验阴性不能除外本病。 新生儿同种免疫性溶血、输血反应所致的溶血和其他自身免疫性疾病对此试验亦呈阳性，需结合临床加以区别。 3．其他 红细胞渗透性试验可以增高，其增高程度与周围血中球形红细胞的多少呈正比。此外未结合胆红素增加，结合珠蛋白减低等同其他溶血性贫血。 【诊断】根据有溶血的临床表现，结合直接抗人球蛋白试验阳性，即可诊断；对于抗人球蛋白试验阴性的可疑病例，诊断主要依据临床表现和肾上腺皮质激素的治疗反应来判断。如果肾上腺皮质激素有效，除外其他溶血性疾病，结合临床也可以诊断。 诊断后需要进一步确定是原发性还是继发性。有的继发性AIHA，其原发病常在溶血性贫血之后出现，因此需要长期随访，结合临床表现，尽早发现。 【治疗】总的治疗措施包括纠正贫血和消除抗体两方面。继发于其他疾病或药物者，应积极治疗原发疾病或立即停用引起溶血的药物，使继发性AIHA随之缓解。 1．药物治疗以肾上腺皮质激素为首选药物，它的作用是：①抑制巨噬细胞吞噬包被有自身抗体的红细胞，干扰巨噬细胞膜的Fc受体的表达和功能；②减少红细胞与抗体的结合；③抑制自身抗体的产生。 对急性严重贫血应用甲泼尼龙40mg/(m2.d)，静脉滴注，于1～3天病情稳定后改为泼尼松口服，40～60mg/(m2.d)，分3～4次口服，4～7天后可改为每天1次口服，以减轻副作用。当血红蛋白稳定在1OOg/L左右及以上，网织红细胞下降时，即可将泼尼松用量减半，此后逐渐减量，如病情持续稳定，则可于病程2个月后停药。若减量或停药后复发，可再加量至控制溶血时的剂量。为了减轻肾上腺皮质激素的副作用，凡需长期用药的，尽可能隔日顿服。肾上腺皮质激素的有效率为32.5%～77%。 2.免疫抑制剂 副作用较多，一般不宜首选。适用于激素治疗无效或激素维持量过高过长；脾切除无效或切除后复发者。常用的有硫唑嘌呤( 6-TG)、6-C巯基嘌呤(6-MP)、环磷酰胺及环孢素等， 3．脾切除 适应证：①激素治疗有禁忌证者；②大剂量激素治疗无效者；③需要长期用较大剂量的激素才能维持血红蛋白在正常水平者；④激素与免疫抑制剂联用仍不能控制溶血者；⑤经常反复发作者。温抗体型AIHA脾切除后约有50%原发性和30%继发性可获缓解。 4．输血 需要慎重和避免不必要的输血，因为输血可能因输入补体而加重溶血和引起输血反应。需要纠正严重贫血时，宜输入红细胞，每次输入1OOml为宜；为减少补体作用，可输经生理盐水洗涤过的同型红细胞。输血速度宜慢，如发现血清游离血红蛋白增多或溶血加重，应立即停止输血。 5.其他 对危重患者可考虑静脉注射丙种球蛋白，每日0.4g /kg，可起到缓解溶血的作用。血浆置换可以降低血清中IgG水平。达那唑与激素联合使用，停激素后用作维持治疗。也有应用抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白治疗AIHA。 冷抗体型自身免疫性溶血性贫血 冷抗体型自身免疫性溶血性贫血可为原发性，但多数继发于支原体感染、EB病毒感染，偶见继发于淋巴细胞增殖性疾病。 【发病机制】冷凝集素是lgM抗体，在40C的条件下，稀释至l：1000可使生理盐水中的红细胞凝集。在寒冷的环境中，冷凝集素可使机体红细胞在小血管中凝集，引起阻塞而致发绀和雷诺综合征；当体内温度低于320C时，lgM抗体与红细胞膜上的抗原相结合，激活补体而致红细胞膜损伤，导致血管内溶血。 【临床表现】可分为两个类型：即冷凝集素病和阵发性寒冷性血红蛋白尿。 1.冷凝集素病(cold agglutinin diseasc) 急性起病患者多为5岁以下小儿，发病多在寒冷季节，常继发于支原体肺炎或传染性单核细胞增多症以后。除原发病的症状外，在寒冷季节出现雷诺氏征：指趾远端和耳廓肿胀、疼痛、局部皮肤发绀。贫血较轻，或间歇性贫血，但与遇冷有关。黄疸和脾大多不明显。病程经过多呈自限性，即原发病痊愈时，本病亦随之而愈。慢性型主要见于老年人。 2.阵发性寒冷性血红蛋白尿(paroxysmal cold hemoglobinuria,PCH)1岁后小儿均可发病，多继发于先天性梅毒、麻疹、腮腺炎、水痘、传染性单核细胞增多症等，少数为原发性。患儿每于遇冷后发病,多起病急，以血管内溶血为主，偶伴雷诺征；或呈慢性溶血性贫血，与寒冷无关。大多持续数小时后缓解，遇冷可以复发。患者血浆中有冷溶血素素，属IgG抗体，在150C以下时此种抗体与红细胞结合，当温度升至370C时，这些吸附抗体的红细胞与补体结合而发生溶血。 【实验室检查】 1．冷凝集素试验 冷凝集素病患者血浆中冷凝集素滴度可高达1：2000以上，主要是lgM，在寒冷(4 0C)和补体参与下，与自身红细胞、O型红细胞或与患者的同型红细胞发生凝集，当温度增至370C时，凝集的红细胞发生可逆性散开。冷凝集素试验阳性是诊断冷凝集素病的重要依据。 2.冷热溶血试验 阵发性寒冷性血红蛋白尿症患者血浆中含有自身冷溶血素，是抗红细胞的自身冷抗体。当患者全身或局部处于l60 C以下时，冷抗体与自身红细胞结合，体外加入补体，温度升至37℃时即发生溶血。本试验阳性是诊断阵发性寒冷性血红蛋白尿症的重要依据。 【治疗与预后】主要治疗原发病。贫血严重时可输红细胞，但应将输入的血加温至37℃，以减少溶血。肾上腺皮质激素与脾切除的效果皆不肯定，但用硫唑瞟呤或环磷酰胺等可使症状减轻。
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