新生儿溶血病

新生儿溶血病(hemolytic disease of newborn．HDN)是指因母、婴血型不合而引起的同族免疫性溶血。在目前已发现的人类26个血型系统中，以ABO血型不合最常见，其次为Rh血型不合。有报道在新生儿溶血病中.ABO溶血病占80. 3%，Rh溶血病占14. 6%，MN溶血病仅占0.1%。 

【病因和发病机制】 

 1．ABO溶血  主要发生在母亲O型而胎儿A型或B型，如母亲AB型或婴儿O型，则不发生ABO溶血病。 

 (1)  40%～50%的ABO溶血病发生在第一胎，其原因是：O型血的母亲在第一胎妊娠前，已受到自然界A或B血型物质（某些植物、寄生虫、伤寒疫苗、破伤风及白喉类毒素等）的刺激，产生抗A或抗B抗体(lgG)。 

    (2)在母子ABO血型不合中，仅1/5发生ABO溶血病，其原因为：①胎儿红细胞抗原性的强弱不同，导致抗体产生量的多少各异；②血浆及组织中存在的A和B血型物质，可与来自母体的抗体结合，使血中抗体减少。 

    2．Rh溶血  Rh血型系统有6种抗原，即D、E、C、c、d、e（d抗原未测出只是推测），其抗原性强弱依次为D>E>C>c>e，故Rh溶血病中以RhD溶血病最常见，其次为RhE。传统上红细胞缺乏D抗原称为Rh阴性，而具有D抗原称为Rh阳性，中国人绝大多数为Rh阳性。但由于母亲Rh阳性（有D抗原），也可缺乏Rh系统其他抗原如E，若胎儿具有该抗原时，也可发生Rh溶血病，故本节将缺少Rh血型系统中任一抗原者均称为Rh阴性，反之称为Rh阳性。 

    (l) Rh溶血病一般不发生在第一胎。Rh阴性母亲首次妊娠，于妊娠末期或胎盘剥离（包括流产及刮宫）时，Rh阳性的胎儿血(>0.5～lml)进入母血中，约经过8～9周产生IgM抗体（初发免疫反应），此抗体不能通过胎盘，以后虽可产生少量IgG抗体，但胎儿已经娩出。如母亲再次妊娠（与第一胎Rh血型相同），怀孕期可有少量(0.05～0. Iml)胎儿血进入母体循环，于几天内便可产生大量IgG抗体（次发免疫反应），该抗体通过胎盘引起胎儿溶血。 

    (2)既往输过Rh阳性血的Rh阴性母亲，其第一胎可发病。但极少数Rh阴性母亲虽未接触过Rh阳性血，但其第一胎也发生Rh溶血病，这可能是由于Rh阴性孕妇的母亲为Rh阳性，其母怀孕时已使孕妇致敏，故其第一胎发病（外祖母学说）。 

    (3)抗原性最强的RhD血型不合者，也仅有1／20发病，主要由于母亲对胎儿红细胞Rh抗原的敏感性不同。 

    【病理生理】 ABO溶血除引起黄疸外，其他症状尚不明显。Rh溶血可以造成胎儿重度贫血，甚至心力衰竭。重度贫血、低蛋白血症和心力衰竭可导致全身水肿（胎儿水肿）。贫血时，髓外造血增强，可出现肝、脾大。胎儿血中的胆红素经胎盘入母亲肝脏进行代谢，故娩出时黄疸往往不明显。出生后，由于新生儿处理胆红素的能力较差，继之出现黄疸。血清未结合胆红素过高可透过血脑屏障，使基底核等处的神经细胞黄染，发生胆红素脑病( biliru bin encephalopathy)。 

   【临床表现】多数ABO浴血病患儿除黄疸外，无其他明显异常。Rh溶血病症状较重，严重者甚至死胎。 

    1．黄疸  大多数Rh溶血病患儿生后24小时内出现黄疸并迅速加重，而多数ABO溶血病在第2～3天出现。血清胆红素以未结合型为主，但如溶血严重，造成胆汁淤积，结合胆红素也可升高。 

    2．贫血  程度不一。重症Rh溶血，生后即可有严重贫血或伴有心力衰竭。部分患儿因其抗体持续存在，也可于生后3～6周发生晚期贫血。 

    3．肝、脾大  Rh溶血病患儿多有不同程度的肝、脾增大，ABO溶血病患儿则不明显。 

   【并发症】 胆红素脑病为新生儿溶血病最严重的并发症，早产儿更易发生。多于生后4～7天出现症状，临床将其分为4期。 

1.警告期  表现为嗜睡、反应低下、吮吸无力、拥抱反射减弱、肌张力减低等，偶有尖叫和呕吐。持续约12～24小时。 

    2．痉挛期   出现抽搐、角弓反张和发热（多与抽搐同时发生）。轻者仅有双眼凝视，重者出现肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋，甚至角弓反张。此期约持续12～48小时。 

    3．恢复期   抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复。此期约持续2周。 

    4．后遗症期   ①手足徐动；②眼球运动障碍；③听觉障碍；④牙釉质发育不良。此外，也可留有脑瘫、智能落后、抽搐、抬头无力和流涎等后遗症。 

    典型病例依据病史及临床表现不难确诊，但头部的MRI检查和脑干听觉诱发电位(BAEP)测定则更有助于该病的诊断及其预后判断 

【辅助检查】 

         1．母婴血型检查  检查母婴ABO和Rh血型，证实有血型不合存在。 

    2．检查有无溶血  溶血时红细胞和血红蛋白减少，早期新生儿血红蛋白<145g/L可诊断为贫血；网织红细胞增高(>6%)；血涂片有核红细胞增多（>10/100个白细胞）；血清总胆红素和未结合胆红素明显增加。

                   胆红素脑病的头部MRI

                   T1W1双侧苍白球可见对

                        称性短T1信号（高信号）

     3．致敏红细胞和血型抗体测定 

    (1)改良直接抗人球蛋白试验：即改良Coombs试验，是用“最适稀释度”的抗人球蛋白血清与充分洗涤后的受检红细胞盐水悬液混合，如有红细胞凝聚为阳性，表明红细胞已致敏。该项为确诊实验。Rh溶血病其阳性率高，而ABO溶血病阳性率低。 

(2)抗体释放试验：通过加热使患儿血中致敏红细胞的血型抗体释放于释放液中，将与患儿相同血型的成人红细胞（ABO系统）或O型标准红细胞（Rh系统）加入释放液中致敏，再加入抗人球蛋白血清，如有红细胞凝聚为阳性。是检测致敏红细胞的敏感试验，也为确诊实验。Rh和ABO溶血病一般均为阳性。 

    (3)游离抗体试验：在患儿血清中加入与其相同血型的成人红细胞（ABO系统）或O型标准红细胞(Rh系统)致敏，再加入抗人球蛋白血清，如有红细胞凝聚为阳性。表明血清中存在游离的ABO或Rh血型抗体，并可能与红细胞结合引起溶血。此项实验有助于估计是否继续溶血及换血后的效果，但不是确诊试验。 

    【诊断】 

     1．产前诊断  凡既往有不明原因的死胎、流产、新生儿重度黄疸史的孕妇及其丈夫均应进行ABO、Rh血型检查，不合者进行孕妇血清中抗体检测。孕妇血清中IgG抗A或抗B>l:64，提示有可能发生ABO溶血病。Rh阴性孕妇在妊娠16周时应检测血中Rh血型抗体作为基础值，以后每2～4周检测一次，当抗体效价上升，提示可能发生Rh溶血病。 

    2．生后诊断  新生儿娩出后黄疸出现早且进行性加重，有母子血型不合，改良Coombs试验和抗体释放试验中有一项阳性者即可确诊。 

   【鉴别诊断】本病需与以下疾病鉴别： 

    1．先天性肾病  有全身水肿、低蛋白血症和蛋白尿，但无病理性黄疸和肝脾大。 

    2．新生儿贫血  双胞胎的胎－胎间输血，或胎－母间输血可引起新生儿贫血，但无重度黄疸、血型不合及溶血三项试验阳性。 

    3．生理性黄疸   ABO溶血病可仅表现为黄疽，易与生理性黄疸混淆，血型不合及溶血三项试验可资鉴别。 

    【治疗】 

    1．产前治疗 

    (1)提前分娩：既往有输血、死胎、流产和分娩史的Rh阴性孕妇，本次妊娠Rh抗体效价逐渐升至1:32或1:64以上，用分光光度计测定羊水胆红素增高，且羊水L/S>2者，可考虑提前分娩。 

    (2血浆置换：对血Rh抗体效价明显增高，但又不宜提前分娩的孕妇，进行血浆置换，以换出抗体，减少胎儿溶血。 

    (3)宫内输血：对胎儿水肿或胎儿Hb<80g /L，而肺尚未发育成熟者，可直接将与孕妇血清不凝集的浓缩红细胞在B超引导下注入脐血管或胎儿腹腔内，以纠正贫血。 

    (4)苯巴比妥：孕妇于预产期前1-2周口服苯巴比妥，可诱导胎儿UDPCT产生增加，以减轻新生儿黄疸。 

    2．新生儿治疗 

    (1)光照疗法(phototherapy)：简称光疗，是降低血清未结合胆红素简单而有效的方法。 

    1)原理及设备：未结合胆红素在光的作用下，转变成水溶性的异构体，经胆汁和尿液排出。波长425 --475nm的蓝光和波长510～530nm的绿光效果较好。主要有光疗箱、光疗灯和光疗毯等，双面光优于单面光，照射时间以不超过4天为宜。 

    2)副作用：可出现发热、腹泻和皮疹，但多不严重，可继续光疗。蓝光可分解体内核黄素，光疗超过24小时应补充核黄素（光疗时每日3次5mg/次；光疗后每日1次，连服3日）。当血清结合胆红素>68umol/L。l1L(4mg/dl)，并且血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶增高时，光疗可引起青铜症。 

    3)光疗指征：①生后24～48小时，若血清总胆红素>205 umol／L(12mg/dl)；②已诊断为新生儿溶血病，若生后血清胆红素>85umol/L( 5mg/dl)即可光疗；③超低出生体重儿的血清胆红素>85umol/L( 5mg/dl)，极低出生体重儿的血清胆红素>103umol/L( 6mg/dl)。此外，有学者主张，对所有高危儿应进行预防性光疗。 

    (2)药物治疗：①供给白蛋白：输血浆每次10～20ml/kg或白蛋白1g/kg，以增加其与未结合胆红素的联结，减少胆红素脑病的发生。②纠正代谢性酸中毒：应用5%碳酸氢钠提高血pH，以利于未结合胆红素与白蛋白的联结。③肝酶诱导剂：能增加UDPGT的生成和肝脏摄取未结合胆红素的能力。常用苯巴比妥每日5mg/kg，分2～3次口服，共4～5日；也可加用尼可刹米每日l00mg/kg，分2～3次口服，共4～5日。④静脉用免疫球蛋白：可阻断单核一吞噬细胞系统Fc受体，抑制吞噬细胞破坏致敏红细胞，用法为lg/kg，于6～8小时内静脉滴入，早期应用临床效果较好。 

    (3)换血疗法(exchange transfusion)： 

    1)作用：换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血；换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病；纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭。 

    2)指征：大部分Rh溶血病和个别严重的ABO溶血病需换血治疗。符合下列条件之一者即应换血：①产前已明确诊断，出生时脐血总胆红素>68umol/L(4mg/dl)，血红蛋白低于120g/L，伴水肿、肝脾大和心力衰竭者；②生后12小时内胆红素每小时上升>12umol/L(0. 7mg/dl)者；③经过光疗总胆红素在生后24～48小时内已达到342umol/L( 20mg/dl)者；④不论血清胆红素水平高低，已有胆红素脑病的早期表现者；⑤小早产儿、合并缺氧、酸中毒者或上一胎溶血严重者，应适当放宽指征。 

    3)方法：①血源：Rh溶血病最好选用Rh系统与母亲同型、ABO系统与患儿同型的血液；ABO溶血病最好选用AB型血浆和O型红细胞的混合血。但在紧急状况下或找不到上述血源时，也可按表3-6进行血源选择；有明显贫血和心力衰竭者，可用血浆减半的浓缩血。②换血量：一般为患儿血量的2倍（约150～180ml /kg），大约可换出85%的致敏红细胞和60%的胆红素及抗体。也有人主张用3倍的血，以换出更多致敏红细胞、胆红素及抗体，但所需时间较长并对患儿循环影响较大。③途径：一般选用脐静脉或其他较大静脉进行换血，也可选用脐动、静脉或外周动、静脉同步换血。 

    (4)其他治疗：防止低血糖、低体温，纠正缺氧、贫血、水肿和心力衰竭等。