幼年特发性关节炎

幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是小儿时期常见的风湿性疾病，以慢性关节滑膜炎为主要特征，并伴有全身多脏器功能损害，也是造成小儿时期残疾和失明的重要原因。本病临床表现差异很大，可分为不同类型，故命名繁多，如幼年类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis,JRA)、Still's病、幼年慢性关节炎(juvenile chronic arthritis,JCA)及幼年型关节炎(juvenile arthritis，JA)等。为了便于国际间协作组对这类疾病的遗传学、流行病学、转归和治疗方案实施等方面进行研究，近10多年国际风湿病联盟儿科委员会专家组经过多次讨论，将儿童时期（16岁以下）不明原因的关节肿胀并持续6周以上者，命名为幼年特发性关节炎(JIA)。本病除关节炎症和畸形外，全身症状可以很明显，如发热、皮疹、肝、脾及淋巴结肿大、胸膜炎及心包炎等。多数病例预后良好，少数可发展为慢性过程，严重影响运动功能。

【病因和发病机制】病因至今尚不清楚，可能与多种因素如感染免疫及遗传有关。

1.感染因素  虽有许多关于细菌（链球菌、耶尔森菌、志贺菌、空肠弯曲菌和沙门菌属等）、病毒（微小病毒Bl9、风疹病毒、EB病毒、柯萨奇病毒和腺病毒等）、支原体和衣原体感染与本病有关的报道，但都不能证实这些感染是诱发本病的直接原因。

    2．免疫学因素  支持本病为自身免疫性疾病的证据有：①部分病例血清中存在类风湿因子（RF，抗变性IgG抗体）和抗核抗体(ANA)等自身抗体；②关节滑膜液中有IgG包涵体和类风湿因子的吞噬细胞(类风湿性关节炎细胞，RAC)；③多数患儿的血清IgG、IgM和IgA上升；④外周血CD4⁺ T细胞克隆扩增；⑤血清炎症性细胞因子明显增高。

    3.遗传因素  很多资料证实本病具有遗传学背景，研究最多的是人类白细胞抗原(HLA)，发现具有HlA-DR4、DR8和DR5位点者是JIA的易发病人群。其他如HLA、DR6、HLA-A2等也和本病发病有关。此外，某些原发性免疫缺陷病如低丙种球蛋白血症、选择性LgA缺乏症及先天性低补体血症患儿易罹息本病。

    综上所述，本病的发病机制可能为：各种感染性微生物的特殊成分作为外来抗原，作用于具有遗传学背景的人群，激活免疫细胞，通过直接损伤或分泌细胞因子、自身抗体触发异常免疫反应，引起自身组织的损害和变性。尤其是某些细菌、病毒的特殊成分可作为超抗原，直接与具有特殊可变区 链(V )结构的T细胞受体(TCR)结合而激活T细胞，激发免疫损伤。自身组织变性成分（内源性抗原）如变性IgG或变性的胶原蛋白，也可作为抗原引发针对自身组织成分的免疫反应，进一步加重免疫损伤。

    【病理】关节呈慢性非化脓性滑膜炎症，早期呈现水肿，充血、纤维蛋白渗出，淋巴细胞和浆细胞浸润。轻者可完全恢复正常。反复发作者，滑膜增厚呈绒毛状向关节腔突起，附着于软骨上，并向软骨伸延形成血管翳，最终侵蚀关节软骨，随之关节面粘连融合，由纤维性或骨性结缔组织所代替，导致关节强直和变形。受累关节附近可有腱鞘炎、肌炎、骨质疏松及骨膜炎。类风湿结节的病理所见为均匀无结构的纤维素样坏死，外周有类上皮细胞围绕。胸膜、心包膜及腹膜可见纤维性浆膜炎。淋巴结呈非特异性滤泡增生。皮疹部位的皮下毛细血管周围有炎症细胞浸润。眼部受累时为虹膜睫状体的肉芽肿样浸润。

    【分类及临床表现】本病可发生于任何年龄，以2～3岁和8～10岁两个年龄组为发病高峰，女孩多见。临床表现复杂，除关节症状外，又可累及多个脏器。按起病形式、临床经过和预后不同，可分为不同类型，其临床有不同表现。

    1.全身型关节炎(systemic JIA)过去曾称为变应性亚败血症（subsepsis allergica）。可发生于任何年龄，但以幼年者为多，无明显性别差异。此型约占幼年特发性关节炎的20%。其定义为：每日发热至少2周以上，伴有关节炎，同时伴随以下1～4项中的一项或更多症状。

    (1)短暂的、非固定的红斑样皮疹。

    (2)淋巴结肿大。

    (3)肝脾大。

    (4)浆膜炎：如胸膜炎及心包炎。

    应排除下列情况：①银屑病患者；②8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎）；④两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月。

    弛张型高热是本型的特点，体温每日波动在36～40℃之间，骤升骤降，常伴寒战。热退时患儿一般情况好，活动正常，无明显痛苦表情。发热持续数周至数月后常自行缓解，但常于数周或数月后复发。

    约95%的患儿出现皮疹。直径为数毫米的淡红色斑疹分布于全身，以躯干及肢体近端为甚，但亦可波及掌、跖部位。单个皮疹逐渐扩大，其中心消散，皮疹间可相互融台。皮疹时隐时现，高热时明显，热退则隐匿；搔抓等外伤或局部热刺激均可使皮疹复现。可伴痒感。

    急性期多数病例有一过性关节炎、关节痛或肌痛，有时因全身症状突出而忽视了关节症状。部分患儿在急性发病数月或数年后关节炎才成为主诉。约25%最终转为慢性多发性关节炎，导致关节变形。

    约85%有肝、脾及淋巴结肿大，肝功能轻度损害。约l/3伴胸膜炎或心包炎，一般不需处理多能自行吸收。少数累及心肌，但鲜有发生心内膜炎者。个别病例可发生心功能不全而需积极治疗。少数尚伴间质性肺浸润，多为一过性。约l/5出现腹痛，此可能为肠系膜淋巴结肿大所致。

    2．多关节型，类风湿因子阴性(polyarticular JIA，RF negative)是指发热最初6个月有5个关节受累，类风湿因子阴性。约占JIA的25%。

    应排除下列情况：①银屑病患者；②8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎）；④两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月；⑤全身型JIA。

    本型任何年龄都可起病，但1～3岁和8～10岁为两个发病高峰年龄组，女性多见。受累关节≥5个，先累及大关节如踝、膝、腕和肘，常为对称性。表现为关节肿、痛，而不发红。晨起时关节僵硬（晨僵）是本型的特点。随病情发展逐渐累及小关节，波及指、趾关节时，呈典型梭形肿胀；累及颈椎可致颈部活动受限和疼痛；累及颞颌关节表现为张口困难。幼儿可诉耳痛。病程长者，可影响局部发育出现小颌畸形；累及喉杓（环状软骨-杓状软骨）关节可致声音嘶哑、喉喘鸣和饮食困难。疾病晚期，至少半数病例出现髋关节受累，可致股骨头破坏，严重者发生水久性跛行。复发病例的受累关节最终发生强直变形，关节附近的肌肉萎缩，运动功能受损。

    本型可有全身症状，但不如全身型JIA严重。常有乏力、厌食、烦躁、轻度贫血和低热，体格检查可发现轻度肝、脾和淋巴结肿大。约25%的病例抗核抗体阳性。

    3．多关节型，类风湿因子阳性(polyarticular JIA，RF positive)是指发热最初6个月有5个关节受累，类风湿因子阳性。约占JIA的10%。

    应排除下列情况：①银屑病患者；②8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎）；④全身型JIA。

    本型发病亦以女孩多见。多于儿童后期起病，其临床表现基本上与成人RA相同。关节症状较类风湿因子阴性组为重，后期可侵犯髋关节，最终约半数以上发生关节强直变形而影响关节功能。约75%的病例抗核抗体阳性。除关节炎外，可出现类风湿结节。

    4.少关节型(oligoarticular，JIA)是指发病最初6个月有l～4个关节受累。本型又分两个亚型：

    (1)持续型少关节型JIA：整个疾病过程中受累关节均在4个以下。

    (2)扩展型少关节型JIA：在疾病发病后6个月发展成关节受累≥5个，约20%患儿有此情况。

    应排除下列情况：①银屑病患者，②8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；③家族史中一级亲属有HLA-B27相关疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎）；④两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月；⑤全身型JIA。

    本型女孩多见，起病多在5岁以前。多为大关节受累，膝、肘或腕等大关节为好发部位，常为非对称性。虽然关节炎反复发作，但很少致残。约200%-30%患儿发生慢性虹膜睫状体炎而造成视力障碍，甚至失明。

    5.与附着点炎症相关的关节炎(enthesitis related JIA，ERA)是指关节炎合并附着点炎症或关节炎或附着点炎症，伴有以下情况中至少2项：①骶髂关节压痛或炎症性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限在颈椎；②HLA-B27阳性；③8岁以上男性患儿；④家旗史中一级亲属

有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎）。

    应排除下列情况：①银屑病患者；②两次类风湿因子阳性．两次间隔为3个月；③全身型JIA。

    本型以男孩多见，多于8岁以上起病。四肢关节炎常为首发症状，但以下肢关节如髋、膝、踝关节受累为多见，表现为肿、痛和活动受限。骶髂关节病变可于病初发生，但多数于起病数月至数年后才出现。典型症状为下腰部疼痛，初为间歇性，数月或数年后转为持续性，

疼痛可放射至臀部，甚至大腿。直接按压骶髂关节时有压痛。随着病情发展，腰椎受累时可致腰部活动受限，严重者病变可波及胸椎和颈椎，使整个脊柱呈强直状态。在儿童常只有骶髂关节炎的X线改变，而无症状和体征。

    患儿还可有反复发作的急性虹膜睫状体炎和足跟疼痛，这是由于跟腱及足底筋膜与跟骨附着处炎症所致。本型HLA-B27阳性者占90%，多有家族史。

    6.银屑病性关节炎( psoriatic JIA)是指1个或更多的关节炎合并银屑病，或关节炎合并以下任何2项：①指（趾）炎；②指甲凹陷或指甲脱离；③家族史中一级亲属有银屑病。

    应排除下列情况：①8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿；②家族史中一级亲属有HLA-B27相关的疾病（强直性脊柱炎、与附着点炎症相关的关节炎、急性前葡萄膜炎或骶髂关节炎）；③两次类风湿因子阳性，两次间隔为3个月；④全身型JIA。

    本型儿童时期罕见。发病以女性占多数，女与男之比为2.5：1。表现为一个或几个关节受累，常为不对称性。大约有半数以上患儿有远端指间关节受累及指甲凹陷。关节炎可发生于银屑病发病之前或数月、数年后。40%患者有银屑病家族史。发生骶髂关节炎或强直性脊柱炎者，HLA-B27阳性。

    7．未定类的幼年特发性关节炎(undefined JIA)不符合上述任何一项或符合上述两项以上类别的关节炎。

    【实验室检查】实验室检查的任何项目都不具备确诊价值，但可帮助了解疾病程度和除外其他疾病。急性期可有轻～中度贫血，中性粒细胞计数增高，以全身型起病者尤为突出，可呈类白血病反应，白细胞计数高达75×10⁹/L。血清 和 球蛋白升高，白蛋白降低，lgG、IgM、lgA均增高，以IgGl和lgG3增高为著。血沉增快，炎症性反应物质如C反应蛋白、肿瘤坏死因子、IL-l、IL-6活性可增高，表明急性炎症过程的存在。40%病例出现低中滴度的抗核抗体，但与疾病的进程和预后无关。多关节炎型中发病年龄较大者，血清类风湿因子阳性，提示关节损害严重，日后易后遗运动障碍。尿常规检查一般正常。关节腔滑膜液混浊，可自行凝固，蛋白质含量增高，糖降低，补体下降或正常，细胞数明显增高，以中性粒细胞为主。

    X线检查：早期（病程1年左右）显示关节附近软组织肿胀，关节腔增宽，近关节处骨质疏松，指、趾关节常有骨膜下新骨形成；后期关节面骨质破坏，以手腕关节多见，骨骺早期关闭，骺线过度增长，关节腔变窄甚至消失。受累关节易发生半脱位。其他影像学检查如骨放射性核素扫描、超声波和MRI均有助于发现骨关节损害。

    【诊断和鉴别诊断】本病的诊断主要根据临床表现，晚期关节症状已较突出者诊断较易，X线骨关节典型改变有助于确诊。全身型临床表现复杂，诊断颇为困难，需与风湿热、感染性关节炎、骨髓炎、急性白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病及其他风湿性疾病合并关节炎

相鉴别。凡关节炎或典型的高热、皮疹等全身症状持续3个月以上者，排除了其他疾病之后，即可确诊为本病。

    【治疗】本病尚无特效治疗，但若处理得当，至少75%的患儿可免致残疾。JIA的治疗原则是：控制病变的活动度，减轻或消除关节疼痛和肿胀；预防感染和关节炎症的加重；预防关节功能不全和残疾；恢复患儿的关节功能及生活与劳动能力。

    1.一般治疗  保证患儿适当休息和足够的营养。除急性发热外，不主张过多地卧床休息，宜鼓励患儿参加适当的运动，尽可能像正常儿重一样生活。采用医疗体育、理疗等措施可防止关节强直和软组织挛缩。为减少运动功能障碍，可于夜间入睡时以夹板固定受累关节于功能位。已有畸形者，可施行矫形术如滑膜切除术等。

    此外，心理治疗也很重要，应克服患儿因患慢性疾病或残疾而造成的自卑心理，增强自信心，使其身心得以健康成长。

    2．药物治疗

    (l)非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatwry,drugts，NSAIDs)：以肠溶阿司匹林( ASP)为代表，是治疗本病最有效而副作用又较少的药物，推荐剂量为每日60-90mg/kg，分4～6次口服。有效血药浓度为20～30mg/dl，多在1～4周内见效。治疗2周后若病

情缓解，可在数周内逐渐减量，并以最低有效剂量长期治疗，持续数月至数年。治疗过程中，特别是最初几周应注意有无阿司匹林的不良反应，包括胃肠道反应、肝、肾功能损害、出血倾向和过敏反应等。轻度肝功能异常者不必停药，常于2～3个月后自行恢复正常，但肝功能显著异常者应停药观察。长期使用者，还应监测尿常规，注意有无肾脏受损。其他非甾体类抗炎药物如萘普生( naproxen)每天10～15mg/kg，分2次口服；布洛芬(ibuprofen)每天50mg/kg，分2～3次口服；双氧芬酸钠（diclofenac sodium）或尼美舒利(nimesulide)等也可选用。

    (2)缓解病情抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)；即二代药物，因为应用这类药物至出现临床疗效所需时间较长，故又称慢作用抗风湿药(slow acetnganti-rheumatic drugs,SAARDs)。近年来认为，在患儿尚未发生骨侵蚀或关节破坏时及早使用本组药物，可以控制患儿病情进展。

    1)羟氯喹( hydroxychloroquine)：剂量为每日5～6mg/kg，总量不超过0.25g/d,分1～2次服用，疗程3个月至1年。不良反应可有视网膜炎、白细胞减少、肌无力和肝功能损害。

    2)柳氮磺吡啶( sulfasalazine)：剂量为每日50mg/kg，服药1～2个月即可起效。副作用包括恶心、呕吐、皮疹、哮喘、贫血、骨髓抑制、中毒性肝炎和不育症等，

    3)其他：包括青霉胺( d-penicillamine)、金制剂(gold salt)如硫代苹果酸金钠（myochrysine)等。

    <3)肾上腺皮质激素：虽可减轻JIA关节炎症状，但不能阻止关节破坏，长期使用有软骨破坏及发生骨质无菌性坏死等副作用，且一旦停药将会严重复发，故无论全身或关节局部给药都不作为首选或单独使用，应严格掌握指征。泼尼松的临床适应证和剂量为：

    1)多关节型：对NSAIDs和DMARDs未能控制的严重患儿，加用小剂量泼尼松隔日顿服，可使原来不能起床或被迫坐轮椅者症状减轻，过着基本正常的生活。

    2)全身型：非甾体类抗炎药物或其他治疗无效的全身型可加服泼尼松每日0.5～1mg/kg(每日总量≤40mg)，一次顿服或分次服用。一旦体温得到控制时即逐渐减量至停药。

    3)少关节型：不主张用肾上腺皮质激素全身治疗，可酌情在单个病变关节腔内抽液后，注入醋酸氢化可的松混悬剂局部治疗。

   4)虹膜睫状体炎：轻者可用扩瞳剂及肾上腺皮质激素类眼药水点眼。对严重影响视力患者，除局部注射肾上腺皮质激素外，需加用泼尼松口服。虹膜睫状体炎对泼尼松很敏感，无需大剂量。对银屑病性关节炎不主张用肾上腺皮质激素。

   (4)免疫抑制剂：

   1)甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)：剂量为10mg/m²每周1次顿服，服药3～12周即可起效。MTX不良反应较轻，有不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶升高、胃炎和口腔溃疡、贫血和粒细胞减少等。长期使用可能发生B细胞淋巴瘤。对多关节型安全有效。

    2)其他免疫抑制剂：可选择使用环孢素A、环磷酰胺(CTX)、来氟米特和硫唑嘌呤、雷公藤多苷。但其治疗JIA的有效性与安全性尚需慎重评价。

    (5)其他：大剂量IVIG治疗难治性全身型JIA的疗效尚未得到确认。抗肿瘤坏死因子(TNF)- 单克隆抗体对多关节型JIA有一定疗效。

    (6)中药制剂等。

     3.理疗( physical therapy)对保持关节活动、肌力强度极为重要。尽早开始保持关节活动及维持肌肉强度的锻炼，有利于防止发生或纠正关节残废。

    【预后】JIA若能及时诊断，经过早期适当治疗，症状易于控制，但亦有复发。多数患儿预后良好，给予适当处理后75%的患儿不会严重致残，仅部分造成关节畸形，出现运动功能障碍。全身型和多关节炎型易变为慢关节病；少关节型可因慢性虹膜睫状体炎而致视力障碍；多关节型可发展为强直性脊柱炎。对慢性患儿若护理得当，大多数能正常生活。有研究认为IgM型RF阳性滴度越高，预后越差。近来有报道JIA患儿可能发生严重并发症，即巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)，常急性发作，多见于男性，临床表现为快速进展的肝功能衰竭、脑病、全血细胞减低、紫癜、瘀斑、黏膜出血，甚至可死亡。主要认为是由于T淋巴细胞和巨噬细胞的活化和不可遏制的增生，导致细胞因子过度产生所致。